Protamine : antagoniste de l'héparine en chirurgie cardiaque et vasculaire
La protamine (plus précisément le sulfate de protamine) est un polypeptide basique extrait du sperme de saumon et d'autres poissons. C'est l'antidote spécifique de l'héparine non fractionnée, utilisé en chirurgie cardiaque et vasculaire ainsi qu'en médecine d'urgence pour neutraliser rapidement l'effet de l'héparine.
Pour les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) la protamine est également utilisée comme antidote, avec une efficacité réduite. Les anticoagulants oraux directs (dabigatran, anti Xa) ne sont pas neutralisés par la protamine ; les antidotes spécifiques sont l'idarucizumab pour le dabigatran et l'andexanet alfa pour les anti Xa.
Mécanisme d'action
La protamine est un peptide fortement chargé positivement (environ 30 % d'arginine). Avec l'héparine fortement chargée négativement elle forme un complexe stable et inactif. La liaison de l'héparine à l'antithrombine III est rompue et l'inhibition de la thrombine et du facteur Xa est levée.
L'effet apparaît dans les 5 minutes suivant l'injection intraveineuse. La demi vie de la protamine est d'environ 7 minutes, raison pour laquelle une dose supplémentaire est parfois nécessaire si l'héparine persiste.
Pour les HBPM la formation du complexe est moins complète : seule la composante anti IIa est totalement neutralisée, l'activité anti Xa persiste en partie. Cliniquement l'effet reste cependant souvent suffisant pour contrôler une hémorragie significative.
Indications
- Antagonisation de l'héparine non fractionnée après circulation extracorporelle : application standard en chirurgie cardiaque, en fin d'intervention
- Antagonisation d'urgence en cas d'hémorragie sous héparine : en médecine interne et en réanimation
- Avant un geste invasif sous héparine : lorsque l'inversion rapide de l'anticoagulation est nécessaire
- Antagonisation des HBPM : en cas d'hémorragie cliniquement pertinente, efficacité limitée
- Composant galénique : la protamine est un constituant des insulines NPH pour ralentir la résorption
Posologie et administration
Antagonisation de l'héparine non fractionnée : 1 mg de sulfate de protamine neutralise environ 100 UI d'héparine. La dose exacte dépend du temps écoulé depuis la dernière administration et du TCA activé (ACT).
Héparines de bas poids moléculaire : 1 mg de protamine pour 100 unités anti Xa d'HBPM neutralise environ 60 % de l'activité anti Xa.
Administration : injection intraveineuse lente sur au moins 10 minutes. L'injection rapide peut entraîner une hypotension grave et une bradycardie. Maximum 50 mg par dose unitaire.
Surveillance : ACT ou TCA avant et après administration, évaluation clinique du saignement. Une seconde dose peut être nécessaire si le saignement récidive.
Effets indésirables
Fréquents : hypotension et bradycardie, surtout en cas d'injection trop rapide, bouffées vasomotrices, nausées, vomissements.
Peu fréquents : réactions cutanées allergiques, prurit, bronchospasme, céphalée.
Rares et très rares : anaphylaxie, œdème pulmonaire aigu, thrombopénie, rebond d'héparine après plusieurs heures, surtout après circulation extracorporelle.
Groupes à risque de réactions anaphylactoïdes :
- Patients diabétiques traités par insuline NPH, susceptibles de produire des anticorps anti protamine
- Hommes vasectomisés porteurs d'anticorps anti protéine spermatique
- Allergie aux poissons (théorique, rarement pertinente cliniquement)
- Antécédent d'administration de protamine avec réaction allergique
Interactions
- Héparine et HBPM : antagonisation spécifique comme indication
- Autres anticoagulants (AOD, AVK) : protamine sans effet
- Patients sous insuline NPH : formation possible d'anticorps anti protamine, risque de réaction anaphylactique lors de l'antagonisation de l'héparine
Précautions particulières
Grossesse et allaitement : utilisation acceptable en cas d'urgence claire pendant la grossesse. Données limitées.
Allergies et risques : anamnèse soigneuse avant utilisation. En cas d'antécédent réactionnel ou de groupe à risque, titration prudente et préparation au traitement de l'anaphylaxie.
Rebond d'héparine : après circulation extracorporelle, l'héparine peut être relâchée des tissus dans la circulation, entraînant un retour différé de l'anticoagulation. Surveillance étroite postopératoire.
Pharmacocinétique : la protamine elle même a une demi vie très courte. Une nouvelle dose peut être nécessaire avec une héparine de longue durée.
Galénique : la protamine est un constituant des insulines à action intermédiaire (NPH telles qu'Insuman Basal, Protaphane). Cette utilisation est distincte de l'usage antidotal et relève de la diabétologie.
Substances apparentées
- Idarucizumab, antidote spécifique du dabigatran
- Dabigatran etexilate, inhibiteur direct oral de la thrombine
- Clopidogrel, antiagrégant plaquettaire
- Thrombine, hémostatique local
Questions fréquentes
À quoi sert la protamine ?
La protamine est l'antidote spécifique de l'héparine. En chirurgie cardiaque elle est utilisée en fin d'intervention sous circulation extracorporelle pour stopper l'anticoagulation. Elle est aussi employée en cas d'hémorragie engageant le pronostic vital sous héparine.
La protamine agit elle sur les AOD ?
Non. Les anticoagulants oraux directs comme le dabigatran et les anti Xa ne sont pas affectés. L'idarucizumab est l'antidote spécifique du dabigatran ; l'andexanet alfa est disponible pour les anti Xa.
Pourquoi la protamine peut elle provoquer des réactions allergiques ?
La protamine est une protéine étrangère. Les patients exposés à plusieurs reprises (par exemple via l'insuline NPH) peuvent développer des anticorps. À l'exposition suivante des réactions allergiques ou anaphylactoïdes sont possibles. L'anamnèse avant administration est donc essentielle.
Qu'est ce que le rebond d'héparine ?
Après une antagonisation réussie, l'héparine peut être relâchée des stocks tissulaires vers le sang, entraînant un retour différé de l'anticoagulation. Le phénomène s'observe surtout après les longues interventions sous CEC et nécessite une surveillance postopératoire étroite.
Sources
- EMA Agence européenne des médicaments
- BfArM Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
- AWMF recommandations hémostase et chirurgie cardiaque
- Gelbe Liste monographie sulfate de protamine
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