Dabigatranetexilat: Prodrug des direkten Thrombinhemmers

Dabigatranetexilat (Handelsname Pradaxa) ist das oral aktive Esterprodrug von Dabigatran, einem direkten Thrombininhibitor (DTI) aus der Klasse der nicht Vitamin K abhängigen oralen Antikoagulantien (NOAK oder DOAK). Boehringer Ingelheim brachte den Wirkstoff 2008 in der EU auf den Markt. Pradaxa war damit das erste NOAK, das Warfarin und andere Vitamin K Antagonisten in vielen Indikationen als Standard ablöste.

Das Prodrug wird im Gastrointestinaltrakt und im Plasma durch Esterasen hydrolytisch in den aktiven Wirkstoff Dabigatran umgewandelt. Nur 6 bis 7 % des oral aufgenommenen Prodrugs gelangen letztlich als aktive Form in die Zirkulation, weshalb relativ hohe Dosen (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) erforderlich sind.

Wirkmechanismus

Dabigatran bindet kompetitiv und reversibel an das katalytische Zentrum von Thrombin (Faktor IIa), dem Schlüsselenzym der Gerinnungskaskade. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um, aktiviert Faktor V, VIII, XI und XIII sowie Thrombozyten. Durch direkte Hemmung von Thrombin werden alle diese Schritte unterbrochen, unabhängig davon, ob Thrombin frei im Plasma vorliegt oder bereits an einen Thrombus gebunden ist.

Im Vergleich zu Heparin, das nur freies Thrombin via Antithrombin III hemmt, blockiert Dabigatran auch fibringebundenes Thrombin. Diese Eigenschaft trägt zur effektiven Antikoagulation und zur Verhinderung des Thrombuswachstums bei.

Die maximale antikoagulatorische Wirkung ist 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 12 bis 17 Stunden, bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich länger. 80 % der Elimination erfolgt renal, was Dabigatran gegenüber den Faktor Xa Inhibitoren wie Rivaroxaban oder Apixaban bei Niereninsuffizienz benachteiligt.

Anwendungsgebiete

• Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF): Hauptindikation, Nichtunterlegenheit oder Überlegenheit gegenüber Warfarin (Studie RE LY)
• Therapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE): nach initialer parenteraler Antikoagulation für 5 bis 10 Tage
• Primärprävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft oder Kniegelenkersatz: in reduzierter Dosis
• Pädiatrische Anwendung: Therapie und Sekundärprophylaxe von VTE bei Kindern ab 8 Jahren (orale Suspension)

Dabigatran ist nicht zugelassen bei mechanischen Herzklappen oder bei Antiphospholipid Syndrom. In beiden Fällen sind Vitamin K Antagonisten überlegen.

Dosierung und Einnahme

Vorhofflimmern (Schlaganfallprophylaxe): 150 mg zweimal täglich. Bei Patienten ab 80 Jahre, gleichzeitiger Verapamil Therapie oder erhöhtem Blutungsrisiko: 110 mg zweimal täglich. Bei moderater Niereninsuffizienz (CrCl 30 bis 50 ml/min) individuelle Abwägung; unter 30 ml/min kontraindiziert.

VTE Therapie und Sekundärprophylaxe: 150 mg zweimal täglich, nach 5 bis 10 Tagen parenteraler Vorbehandlung.

VTE Prophylaxe nach Hüft oder Knie OP: 220 mg einmal täglich, beginnend 1 bis 4 Stunden nach OP mit 110 mg, dann 220 mg einmal täglich.

Die Kapseln werden unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen. Wichtig: niemals öffnen oder zerdrücken, da das Pellet im Inneren weinsäurebasiert ist und durch Öffnung die Bioverfügbarkeit um bis zu 75 % steigt, mit massiv erhöhtem Blutungsrisiko.

Bei vergessener Dosis: nachholen, wenn die nächste Einnahme mehr als 6 Stunden entfernt ist. Andernfalls die vergessene Dosis auslassen, keinesfalls verdoppeln.

Nebenwirkungen

Häufig (1 bis 10 %): Anämie, gastrointestinale Beschwerden (Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Refluxsymptome), kleinere Blutungen (Nasenbluten, Hämaturie, Hautblutungen, Zahnfleischbluten).

Gelegentlich: Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, Pruritus, Hautausschlag, Erhöhung der Leberwerte.

Selten und sehr selten: schwere Blutungen (gastrointestinal, intrakraniell, retroperitoneal), Anaphylaxie, Bronchospasmus, Hepatitis, Alopezie.

Besonderheiten bei Dabigatran:

• Höhere Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen als bei Faktor Xa Inhibitoren (durch saures Pellet)
• Etwas höhere Rate an gastrointestinalen Blutungen als unter Warfarin (RE LY Studie)
• Geringere Rate an intrakraniellen Blutungen als unter Warfarin
• Bei akuten Blutungen oder Notfall OP steht ein spezifisches Antidot zur Verfügung: Idarucizumab (Praxbind), das Dabigatran innerhalb von Minuten neutralisiert

Wechselwirkungen

Dabigatran ist Substrat des P Glykoprotein Transporters (P gp) und unterliegt keiner relevanten CYP Metabolisierung.

• Starke P gp Inhibitoren (Ketoconazol systemisch, Itraconazol, Cyclosporin, Dronedaron, Tacrolimus): stark erhöhte Dabigatran Spiegel, Kombination kontraindiziert oder nur unter strenger Indikation
• Verapamil, Amiodaron, Chinidin, Clarithromycin: moderate P gp Hemmung, ggf. Dosisreduktion auf 110 mg zweimal täglich
• Starke P gp Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin): reduzierte Wirksamkeit, möglichst meiden
• Andere Antikoagulantien: Kombination mit anderen NOAK, Heparinen oder Warfarin erhöht das Blutungsrisiko massiv und ist meist kontraindiziert
• Aspirin und P2Y12 Inhibitoren wie Clopidogrel: erhöhtes Blutungsrisiko, Triple Therapie nur unter strenger Indikation und möglichst kurz
• NSAR: erhöhtes GI Blutungsrisiko, Kombination möglichst meiden
• SSRI und SNRI: leicht erhöhtes Blutungsrisiko

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert. In der Schwangerschaft sind niedermolekulare Heparine die Antikoagulantien der Wahl, da sie nicht plazentagängig sind.

Stillzeit: nicht empfohlen, da Daten fehlen.

Operationen: Pause der Therapie 24 bis 96 Stunden vor elektivem Eingriff je nach Blutungsrisiko und Nierenfunktion. Bei dringenden Notfalleingriffen kann Idarucizumab eingesetzt werden.

Niereninsuffizienz: bei CrCl unter 30 ml/min kontraindiziert. Regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion mindestens jährlich, bei eingeschränkter Funktion alle 3 bis 6 Monate.

Lebererkrankungen: bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) kontraindiziert.

Lagerung: Pradaxa ist feuchtigkeitsempfindlich. Die Kapseln müssen in der Originalblisterpackung oder Originalflasche aufbewahrt werden, niemals in einer Wochendosette umpacken.

Identifikation in der Notfallaufnahme: Patienten sollten einen Antikoagulationsausweis tragen. Im Notfall ist die Information über Wirkstoff, Dosis und letzte Einnahme entscheidend für die Therapieentscheidung.

Verwandte Wirkstoffe

• Rivaroxaban, oraler Faktor Xa Inhibitor
• Apixaban, weiteres NOAK aus der Faktor Xa Klasse
• Edoxaban, einmal täglicher Faktor Xa Inhibitor
• Idarucizumab, spezifisches Antidot gegen Dabigatran
• Warfarin, klassischer Vitamin K Antagonist

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Pradaxa (Dabigatranetexilat) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Leitlinie Vorhofflimmern und VTE
• Gelbe Liste Dabigatranetexilat Wirkstoffprofil