Inebilizumab: Anti CD19 Antikörper bei NMOSD
Inebilizumab (Handelsname Uplizna) ist ein humanisierter, afucosylierter monoklonaler IgG1 Antikörper, der an das B Zell Oberflächenantigen CD19 bindet. Der Wirkstoff wurde 2020 in den USA und 2022 in der EU für die Behandlung der Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung (NMOSD) bei Erwachsenen mit Aquaporin 4 IgG positivem Status zugelassen. NMOSD ist eine seltene, schwere autoimmune Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zu wiederkehrenden Sehverlusten und Querschnittsmyelitis führen kann.
Im Vergleich zu Anti TNF Wirkstoffen oder den B Zell depletierenden Anti CD20 Antikörpern wie Rituximab adressiert Inebilizumab ein breiteres Spektrum von B Zellen einschließlich Plasmablasten und einiger Plasmazellen, da CD19 in einem größeren Teil der B Zell Linie exprimiert wird als CD20. Klinisch resultiert eine längere Suppression pathogener Antikörperproduktion.
Wirkmechanismus
CD19 ist ein Co Rezeptor des B Zell Antigenrezeptors und wird ab dem Stadium der Pro B Zelle bis zu kurzlebigen Plasmazellen exprimiert. Inebilizumab bindet an CD19 und löst die Eliminierung der B Zellen vor allem über Antikörper abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) aus. Die Afucosylierung des Fc Anteils verstärkt die Bindung an FcγRIIIa auf NK Zellen und steigert dadurch die Effektorfunktion.
Die Behandlung führt zu einer raschen und nahezu vollständigen Depletion der B Zellen im peripheren Blut. Die Reduktion pathogener Plasmablasten verringert die Produktion von Aquaporin 4 IgG Autoantikörpern, die in NMOSD die Astrozyten im ZNS angreifen.
Da CD19 auch von Plasmablasten exprimiert wird, deckt Inebilizumab eine immunologisch wichtigere Population ab als Anti CD20. Die B Zell Repopulation tritt verzögert ein, was die zweimal jährliche Gabe ermöglicht.
Anwendungsgebiete
- Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung (NMOSD): bei erwachsenen Patienten mit Aquaporin 4 IgG positivem Status zur Reduktion von Schüben
- IgG4 assoziierte Erkrankung (IgG4 RD): in den USA seit 2024 zugelassen, in der EU im Bewertungsverfahren
- Forschungsindikationen: Studien laufen unter anderem zu generalisierter Myasthenia gravis und systemischem Lupus erythematodes
Inebilizumab ist nicht zugelassen bei Aquaporin 4 negativer NMOSD oder bei Multiple Sklerose. Eine genaue Diagnosestellung mit serologischer Bestätigung der AQP4 Antikörper ist Voraussetzung.
Dosierung und Anwendung
Initialdosis: 300 mg intravenös an Tag 1 und Tag 14 (zwei Initialinfusionen).
Erhaltungsdosis: 300 mg intravenös alle 6 Monate.
Die Infusion wird über mindestens 90 Minuten verabreicht. Vor jeder Gabe wird mit Methylprednisolon, einem H1 Antihistaminikum und einem Antipyretikum prämediziert, um Infusionsreaktionen vorzubeugen.
Voraussetzungen vor Therapiebeginn:
- Hepatitis B Screening und ggf. antivirale Prophylaxe bei Patienten mit Risiko für Reaktivierung
- Quantitatives Immunglobulin Profil und Differentialblutbild
- Aktualisierter Impfstatus, Lebendimpfungen vor Therapiebeginn abschließen
- Schwangerschaftstest, Aufklärung zur Verhütung
- Tuberkulose Screening
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Infektionen der Harnwege, Atemwegsinfekte, Arthralgien, Rückenschmerzen.
Häufig: Infusionsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Hautausschlag), Lymphopenie, Neutropenie, erhöhte Lebertransaminasen, Hypogammaglobulinämie.
Gelegentlich: Herpes Reaktivierungen (Zoster, simplex), schwere Infektionen, anaphylaktische Reaktionen, depressive Symptome, Schlafstörungen.
Selten und sehr selten: progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML, theoretisch möglich, bislang in NMOSD Studien nicht berichtet), Hepatitis B Reaktivierung, schwere Hypogammaglobulinämie mit gehäuften Infektionen.
Wichtige Sicherheitsaspekte:
- Infusionsreaktionen treten meist bei der ersten Gabe auf, sind durch Prämedikation gut beherrschbar
- Lymphopenie und niedrige Immunglobulinspiegel sind häufig, klinisch bedeutsame Hypogammaglobulinämie ist seltener
- Bei wiederholten schweren Infektionen Therapie reevaluieren
- Bei zerebralen Symptomen wie Sehstörungen, Persönlichkeitsveränderungen oder neurologischen Defiziten an PML denken
Wechselwirkungen
- Andere Immunsuppressiva und Biologika: additive Immunsuppression, sorgfältige Indikationsstellung; Kombinationstherapien sind außerhalb klinischer Studien meist nicht etabliert
- Lebendimpfungen: während der Therapie und mehrere Monate danach kontraindiziert
- Inaktivierte Impfstoffe: möglich, aber Wirksamkeit reduziert; idealerweise vor Therapiebeginn
- Anti CD20 Vorbehandlung (Rituximab, Ocrelizumab): mögliche additive B Zell Suppression, klinische Bedeutung individuell beurteilen
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: Daten sind begrenzt. Wenn klinisch erforderlich, individuelle Nutzen Risiko Abwägung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens 6 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Verhütung anwenden. IgG Antikörper sind plazentagängig vor allem im dritten Trimenon, was zu B Zell Depletion beim Neugeborenen führen kann.
Stillzeit: Daten fehlen. Aufgrund des Molekulargewichts ist ein relevanter Übertritt in die Milch unwahrscheinlich, ein gastrointestinaler Abbau wahrscheinlich. Individuelle Entscheidung.
Impfungen: idealerweise mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn (Lebendimpfstoffe) bzw. 2 Wochen (inaktivierte Impfstoffe) abschließen. Während der Therapie sind nur inaktivierte Impfstoffe möglich.
Niereninsuffizienz: keine spezifischen Anpassungen erforderlich.
Patientenpass: Inebilizumab ist Teil eines kontrollierten Risikomanagements. Patientinnen sollten einen Behandlungsausweis erhalten und im Notfall vorzeigen.
Lebensqualität und Therapietreue: die zweimal jährliche Infusion ist für Patientinnen mit chronischer Erkrankung oft entlastend. Sie verschafft Lebensqualität, da im Alltag keine tägliche Medikation notwendig ist.
Verwandte Wirkstoffe
- Glofitamab, bispezifischer Antikörper gegen CD20 und CD3
- Golimumab, Anti TNF Antikörper
- Methotrexat, klassisches Immunsuppressivum
- Canakinumab, IL 1beta Antikörper bei autoinflammatorischen Syndromen
Häufig gestellte Fragen
Worin unterscheidet sich Inebilizumab von Rituximab?
Beide depletieren B Zellen, jedoch über unterschiedliche Antigene. Rituximab bindet CD20 und erfasst nicht alle Plasmablasten, da CD20 in späten B Zell Stadien nicht mehr exprimiert wird. Inebilizumab bindet CD19, das eine breitere Population einschließlich Plasmablasten erfasst. Klinisch zeigt Inebilizumab in NMOSD Studien eine signifikante Schubreduktion.
Wie schnell wirkt die Therapie?
Die B Zell Depletion ist innerhalb von Tagen messbar. Klinisch zeigt sich der Schutz vor Schüben über Wochen bis Monate. In der Zulassungsstudie (N MOmentum) reduzierte Inebilizumab Schübe in den ersten 6 Monaten signifikant gegenüber Placebo.
Welche Impfungen darf ich bekommen?
Inaktivierte Impfstoffe wie Influenza, Tetanus, Pneumokokken oder COVID 19 sind grundsätzlich möglich, die Antwort kann aber abgeschwächt sein. Lebendimpfstoffe wie Masern, Mumps, Röteln, Varizellen oder Gelbfieber sind während der Therapie kontraindiziert; sie sollten möglichst vor Therapiebeginn nachgeholt werden.
Wie lange muss ich behandelt werden?
NMOSD ist eine chronische Erkrankung, bei der die Therapie meist langfristig fortgeführt wird, um Schübe zu verhindern. Die Entscheidung zum Absetzen oder Pausieren wird individuell mit der Neurologie getroffen, oft nach einer mehrjährigen Stabilität.
Quellen
- EMA Uplizna (Inebilizumab) EPAR
- BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- AWMF Leitlinien Neurologie und NMOSD
- Gelbe Liste Inebilizumab Wirkstoffprofil
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