Terfenadin: Vom Markt genommenes Antihistaminikum der zweiten Generation

Terfenadin war einer der ersten H1 Antihistaminika der sogenannten zweiten Generation, also einer Klasse von Wirkstoffen mit reduzierter zentralnervöser Wirkung und damit weniger sedierendem Profil als ältere H1 Blocker wie Diphenhydramin oder Clemastin. Markteinführung war 1985 (Triludan, Seldane), und Terfenadin entwickelte sich rasch zum global meistverkauften nicht sedierenden Antihistaminikum.

1998 wurde Terfenadin in den USA und 2001 in der EU vom Markt genommen, nachdem mehrere Fälle von Torsade de Pointes mit teils tödlichem Ausgang aufgetreten waren. Hintergrund war eine ausgeprägte QT Verlängerung, vor allem in Kombination mit CYP3A4 Hemmern wie Erythromycin oder Ketoconazol. Diese Erfahrung trug entscheidend zur regulatorischen Forderung nach systematischer Untersuchung der QT Wirkung neuer Wirkstoffe (ICH E14 Guideline) bei.

Wirkmechanismus

Terfenadin selbst ist ein Prodrug. Erst der aktive Metabolit Fexofenadin entfaltet die antihistaminische Wirkung über H1 Rezeptor Antagonismus. Durch Blockade von H1 Rezeptoren werden klassische allergische Symptome wie Juckreiz, Niesen, vasculäre Permeabilität und Bronchokonstriktion reduziert.

Terfenadin selbst hingegen ist ein potenter Hemmer des hERG Kaliumkanals (Kv11.1), der die kardiale Repolarisation vermittelt. Bei normaler Pharmakokinetik wird Terfenadin schnell zu Fexofenadin umgewandelt und die Plasmaspiegel der Muttersubstanz bleiben niedrig. Bei eingeschränkter CYP3A4 Aktivität (Genetik, Wechselwirkungen, Lebererkrankungen) reichert sich jedoch Terfenadin an, was zu QT Verlängerung und Torsade de Pointes führen kann.

Diese Erkenntnis war Anlass, Fexofenadin als reinen aktiven Metaboliten direkt als eigenständigen Wirkstoff einzuführen. Fexofenadin (Telfast, Allegra) hat das gleiche antihistaminische Wirkprofil ohne das kardiale Risiko der Muttersubstanz.

Anwendungsgebiete

Da Terfenadin in der EU und in den meisten Ländern nicht mehr im Handel ist, beschränkt sich die heutige Bedeutung auf die historische Einordnung und auf das Prinzip Lehrbuch Beispiel der Translationalmedizin und Arzneimittelsicherheit. Frühere Indikationen waren:

• Saisonale und perenniale allergische Rhinitis
• Chronische idiopathische Urtikaria
• Allergische Konjunktivitis
• Atopische Dermatitis als symptomatische Begleittherapie

Heute werden für diese Indikationen nicht sedierende H1 Antihistaminika der zweiten Generation eingesetzt, vor allem Fexofenadin, Loratadin, Desloratadin, Levocetirizin oder Cetirizin.

Dosierung und Einnahme

Eine aktuelle Dosierungsempfehlung gibt es nicht mehr, da Terfenadin nicht mehr verkehrsfähig ist. Historisch wurde die Substanz in einer Dosis von 60 mg zweimal täglich oder 120 mg einmal täglich (Retardform) angewendet, jeweils mit Wasser, unabhängig von Mahlzeiten.

Heute ist die einzige sinnvolle Empfehlung: Wer noch Restbestände eines Terfenadin Präparats besitzt, sollte sie in der Apotheke entsorgen. Die Einnahme ist nicht zu empfehlen, vor allem nicht in Kombination mit anderen Medikamenten, Grapefruitsaft oder Lebererkrankungen.

Nebenwirkungen

Häufig (zu Marktzeit beobachtet): Müdigkeit (paradoxerweise trotz nicht sedierender Klassifizierung), Mundtrockenheit, Schwindel, Übelkeit.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag.

Selten und potenziell tödlich: QT Verlängerung mit Torsade de Pointes, Kammerflimmern, Synkopen, plötzlicher Herztod, vor allem in Kombination mit Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen oder die QT Zeit verlängern.

Das ungünstige Risikoprofil und das Vorhandensein einer sicheren Alternative (Fexofenadin) führten zur weltweiten Marktrücknahme. Aus heutiger Sicht ist Terfenadin ein Beispiel für die Bedeutung der pharmakologischen Sicherheit Forschung und der Pharmakovigilanz nach Zulassung.

Wechselwirkungen

Klinisch relevant waren folgende Wechselwirkungen, die zu lebensbedrohlichen Ereignissen geführt haben:

• CYP3A4 Hemmer: Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Grapefruitsaft
• QT verlängernde Substanzen: Klasse 1a oder 3 Antiarrhythmika, Antipsychotika, Methadon
• Lebererkrankungen: reduzierte CYP3A4 Aktivität, Anreicherung der Muttersubstanz

Besondere Hinweise

Status: Terfenadin ist in Deutschland, der EU und den meisten anderen Ländern seit Anfang der 2000er nicht mehr im Verkehr.

Restbestände: alte Packungen sollten in der Apotheke fachgerecht entsorgt werden, nicht im Hausmüll und nicht im Abwasser.

Alternative Therapien: Fexofenadin als sicherer Nachfolger ist in Apotheken verschreibungspflichtig oder rezeptfrei (je nach Stärke) erhältlich. Andere moderne H1 Antihistaminika sind ebenfalls geeignet.

Lessons Learned: Terfenadin steht heute exemplarisch für die Notwendigkeit gründlicher kardialer Sicherheitsuntersuchungen, für die Bedeutung von Wechselwirkungsanalysen mit CYP Enzymen und für eine aktive Pharmakovigilanz nach Markteinführung. Aus diesen Erfahrungen wurden internationale Leitlinien wie die ICH E14 entwickelt.

Patientenkommunikation: Wer früher Terfenadin gut vertragen hat, kann heute problemlos auf Fexofenadin umsteigen. Die Wirkungsweise ist nahezu identisch, das Sicherheitsprofil deutlich besser. Bei chronischen Allergien ist eine ärztliche Beratung zur Auswahl des passenden Antihistaminikums sinnvoll.

Verwandte Wirkstoffe

• Fexofenadin, der aktive Metabolit als sicherer Nachfolger
• Fexofenadine, englische Schreibweise
• Levocetirizin, weiteres modernes H1 Antihistaminikum
• Triprolidin, klassisches H1 Antihistaminikum erster Generation
• Cinnarizine, H1 Antihistaminikum mit zusätzlicher Antischwindelwirkung

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Europäische Arzneimittelagentur
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• FDA US Food and Drug Administration
• Gelbe Liste Terfenadin Wirkstoffprofil