Galantamin：阿尔茨海默病中的可逆性胆碱酯酶抑制剂
Galantamin是来自各种雪花莲属植物（Galanthus woronowii）鳞茎叶中的三级生物碱，后来通过半合成方法制造。该活性成分在20世纪50年代在保加利亚被分离，自2001年以来在欧盟被批准用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。已知的商品名称包括Reminyl、Galnora和许多通用制剂。
与纯胆碱能活性成分Donepezil或Rivastigmin不同，Galantamin具有双重作用机制。它不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还对烟碱型乙酰胆碱受体产生正向异位调节。这种双重作用被认为是症状控制中的可能优势，但在直接比较研究中未能证明相比Donepezil或Rivastigmin的明确临床优越性。对于患者和家属来说，这意味着在胆碱酯酶抑制剂之间的选择主要取决于耐受性、给药形式和合并症。
作用机制
在阿尔茨海默病中，Meynert基底核的胆碱能神经元早期退化。由此引起的海马体和皮层中乙酰胆碱缺乏与记忆、注意力和日常能力的恶化相关。Galantamin在这个胆碱能缺陷循环中的两个位点发挥作用。
首先，它在突触间隙中竞争性和可逆地抑制乙酰胆碱酯酶。乙酰胆碱保持更长时间的可用性，并可以更强地刺激突触后毒蕈碱和烟碱受体。其次，Galantamin与烟碱型乙酰胆碱受体的异位位点结合（APL效应，异位增强配体），并使其对其内源性信号更敏感。这种调节特别影响突触前乙酰胆碱的释放。
Galantamin通过肝脏经CYP2D6和CYP3A4代谢，半衰期约为7小时。缓释制剂允许每日一次给药。
应用领域
- 轻度至中度阿尔茨海默型痴呆：主要适应症（MMST 10至26）
- 具有血管成分的混合性痴呆：非适应症用途，基于亚组分析支持
- 路易体痴呆和帕金森病痴呆：非适应症用途，通常优先选择Rivastigmin
- 单独血管性痴呆：未获批准，疗效不确定
对于重度痴呆（MMST低于10），Galantamin未获批准，这里通常使用美金刚。
给药和用法
初始剂量：每天一次8毫克（缓释）或标准制剂每天两次4毫克，持续4周。目标剂量：逐步增加，在4周间隔内增加至16毫克，如果需要可增至24毫克/天。更高的剂量通常只会增加不良反应，而没有明确的额外效应。
与早餐同服，充足液体摄入。肾功能受损（eGFR 9至60毫升/分钟）时最大剂量为16毫克。中度肝功能不全（Child Pugh 7至9）时最大剂量为16毫克。eGFR低于9毫升/分钟或严重肝功能不全时禁用。
不良反应
非常常见至常见：恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、体重减轻、疲劳、头晕、头痛、睡眠障碍、噩梦。
偶见：心动过缓、房室传导阻滞、晕厥、跌倒伴骨折风险、震颤、肌肉痉挛、脱水引起的肾功能恶化。罕见Stevens Johnson综合征或急性全身性发疹性脓疱病。
重要提示：胆碱能效应可引起跌倒、尿失禁和心动过缓。应在治疗开始前考虑进行心电图检查，以检测现有的房室传导阻滞。缓慢加量可大大减少胃肠道不良反应。
药物相互作用
- 抗胆碱能药物（Oxybutynin、Amitriptylin、Diphenhydramin）：基本消除Galantamin的作用，应尽可能避免
- Beta受体阻滞剂和Digoxin：心动过缓加成，房室传导阻滞风险
- Succinylcholin和其他肌肉松弛剂：神经肌肉阻滞延长，需要麻醉前通知
- CYP3A4抑制剂（Ketoconazol、Erythromycin）：增加Galantamin浓度达40%
- CYP2D6抑制剂（Paroxetin、Fluoxetin、Bupropion）：类似的浓度升高
- NSAID：胃肠溃疡风险增加，因为酸分泌增强
特殊提示
妊娠和哺乳期：未获批准，因为阿尔茨海默病在育龄期是罕见的。动物数据显示高剂量时具有胚胎毒性。
麻醉：患者和麻醉医生必须了解正在进行的Galantamin治疗，因为去极化肌肉松弛剂的作用时间可能延长。
治疗目标和过程：Galantamin在平均6至12个月内减缓认知衰退，但无法阻止病程。疗效评估在3至6个月后进行，通过MMST/MoCA、ADL量表和家属的主观印象进行。如果尽管治疗仍恶化且转为重度痴呆，则讨论转换为美金刚或联合治疗。
停用：缓慢逐步停用不是必需的，但在实践中，突然停止通常会导致认知功能下降。在2至4周内逐步减量是常见做法。
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常见问题
Galantamin能治愈阿尔茨海默病吗？
不能。Galantamin可以缓解症状并平均在6至12个月内减缓认知衰退，但不能从根本上影响神经细胞的病理性死亡。目前用胆碱酯酶抑制剂是无法治愈的。
与Donepezil或Rivastigmin的区别是什么？
这三种都是用于轻度至中度阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂。Galantamin还调节烟碱受体，Donepezil每天一次服用，Rivastigmin有胶囊和贴片形式（对吞咽困难患者很好）。选择取决于耐受性和合并症。
治疗开始后出现恶心怎么办？
恶心、呕吐和腹泻是最常见的不良反应，特别是在前几周。有帮助的方法包括与进餐一起服用，充足的液体摄入和以4周步骤的缓慢加量。如果症状持续存在，医生应考虑剂量调整或转换至Rivastigmin贴片。
Galantamin能否降低心率？
可以。胆碱能效应可引起心动过缓和房室传导阻滞，特别是与Beta受体阻滞剂联合使用或存在先前的传导障碍时。治疗前进行静息心电图是合理的，如果出现头晕或晕厥等症状，应在后续重新检查。
来源
- EMA，Reminyl（Galantamin）EPAR
- AWMF S3 Leitlinie Demenzen（DGN、DGPPN）
- Gelbe Liste，Galantamin活性成分介绍
- BfArM，德国联邦药品和医疗器械研究所
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