Ibandronsäure
用于骨质疏松与骨转移的月服双膦酸盐
Ibandronsäure 是一种含氮双膦酸盐，其突出特点是可每月一次口服或每季一次静脉给药。Roche 与 GlaxoSmithKline 于 2003 年以商品名 Bondronat 与 Bonviva 上市，目前已有众多仿制药。适应证包括绝经后骨质疏松以及伴骨转移的乳腺癌患者骨相关事件的预防。
与每日或每周服用的 Alendronsäure、Risedronsäure 等双膦酸盐相比，Ibandronsäure 通过每月口服及每季静脉给药显著提高治疗依从性。口服月服剂（Bonviva 150 mg 每月一次）尤其适用于觉得每日服药规则繁琐的女性患者。季度静脉给药（3 mg 每 3 个月一次）可作为存在胃肠道不适或口服依从性不佳的替代。
作用机制
如所有含氮双膦酸盐，Ibandronsäure 会蓄积于骨基质中，在破骨细胞骨吸收过程中被摄取，进入细胞内抑制甲羟戊酸代谢通路中的法尼基焦磷酸合酶。结果是小 GTP 酶的异戊二烯化受损，破骨细胞的细胞骨架崩解，细胞发生凋亡。骨吸收下降，骨量与骨矿化提高，骨折风险降低。
临床有效性已在 BONE 研究中记录：每日口服 2.5 mg 持续 3 年，相比安慰剂使绝经后骨质疏松椎体骨折风险降低 62%。MOBILE 研究证实 150 mg 月服剂量等效。DIVA 研究证实 3 mg 季度静脉给药的非劣效。对非椎体骨折及髋部骨折的疗效与 Alendronsäure 及 Zoledronsäure 相比证据不够明确。
Ibandronsäure 口服生物利用度低于 1%，进食可将其实际降至 0。因此严格空腹服药为必须。吸收后约一半与骨结合，其余以原形经肾排泄。在骨内滞留时间以年计。
适应证
- 绝经后骨质疏松骨折风险增加者，口服或静脉应用
- 骨相关事件预防用于伴骨转移的乳腺癌女性
- 肿瘤相关高钙血症作为静脉急性治疗（4 mg 单次）
在若干欧洲国家，男性骨质疏松的超说明书使用较为常见，但在德国适应证仅限于绝经后女性及上述肿瘤学指征。对男性可选用 Alendronsäure、Risedronsäure、Zoledronsäure 及 Denosumab。
剂量与服用
Bonviva 150 mg 每月一次口服：每月同一日历日服药，空腹在首餐或首次饮水（除自来水外）前至少 1 小时服用。用满满一杯自来水（非矿泉水）送服，患者须保持直立（坐或站）至少 1 小时，以避免食管炎。
Bondronat 2.5 mg 每日口服：服用要求与月服剂相同。此剂量目前已较少使用。Bondronat 3 mg 每 3 个月静脉给药：15 至 30 秒短时输注，按现行批准可作为弹丸式给药。Bondronat 6 mg 每 3 至 4 周静脉给药，用于肿瘤指征：与抗肿瘤化疗或内分泌治疗联合。
肾功能不全：肌酐清除率低于 30 ml/min 时，Ibandronsäure 在骨质疏松适应证中禁用。肝功能不全：因肝代谢极少，无需调整剂量。钙与维生素 D：每日补充 1000 mg 钙及 800 至 1000 IU 维生素 D 为标准。治疗开始前应纠正维生素 D 缺乏以避免低钙血症。
不良反应
常见：肌肉骨骼疼痛（关节痛、肌痛）、头痛、消化不良、恶心、腹痛、腹泻、便秘、类流感样急性期反应，尤其见于静脉给药后，伴发热及肌痛。
偶见：低钙血症、贫血、食管炎、吞咽困难、反流、尿频、皮疹、哮喘患者哮喘加重。
罕见且具临床相关性：颌骨坏死（药物相关性颌骨坏死，MRONJ）、非典型股骨骨折、伴神经症状的严重低钙血症、首次输注时头晕、葡萄膜炎、巩膜炎。
颌骨坏死：肿瘤学大剂量给药（每 4 周 6 mg）下风险明显高于骨质疏松剂量。危险因素包括侵入性牙科操作、口腔卫生差、吸烟、糖皮质激素及免疫抑制剂。治疗开始前强烈推荐进行牙科治疗。
相互作用
- 钙、镁及铝盐、多价阳离子：降低口服制剂的吸收，需间隔至少 1 小时
- 牛奶与奶制品：同样降低吸收
- 氨基糖苷类、Cisplatin、袢利尿剂：肾毒性叠加，尤其静脉给药时
- NSAID：因肾负担叠加需谨慎，尤其在肿瘤学大剂量应用时
- 其他抗骨吸收药（Denosumab、其他双膦酸盐）：联合无意义
特别提示
严格遵守服药规定：口服 Ibandronsäure 只有在空腹、用纯自来水、保持直立体位下服用才有效。若未保持直立体位可致严重食管炎伴溃疡。鼻饲或吞咽障碍患者禁用口服制剂，应选用静脉替代。
牙科治疗：治疗开始前应完成牙科治疗，包括拔除残根、根管治疗及义齿调整。治疗期间尽量避免侵入性操作（拔牙、种植），必需时应在严格卫生条件下进行，必要时给予抗生素预防。
治疗时长与治疗间歇（Drug Holiday）：绝经后骨质疏松治疗 3 至 5 年后应再评估获益-风险比。如骨密度稳定且骨折风险低，可考虑 1 至 2 年的治疗间歇。
妊娠与哺乳期：Ibandronsäure 禁用。该物质在骨内滞留多年，可能在日后妊娠时释放。育龄期女性通常被排除在治疗之外或需可靠避孕，其批准适应证限定为绝经后患者。
监测：每次静脉给药前检查肌酐；高危患者监测血清钙及维生素 D 水平；每年骨密度测定（DXA）；定期牙科复查；出现大小腿疼痛时进行临床评估，警惕非典型股骨骨折。
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常见问题
服药后为何必须站立 1 小时？
双膦酸盐接触食管黏膜时会黏附，可致严重炎症、溃疡及狭窄。保持直立并用满杯水送服，使药片迅速进入胃内，避免食管受损。1 小时后方可进食。
可以用牛奶送服 Ibandronsäure 吗？
不可以。牛奶、矿泉水、钙及镁类产品以及咖啡或茶会将 Ibandronsäure 的生物利用度降至近零。只有自来水适合。1 小时等待后可食用奶制品及其他饮品。
月服片漏服怎么办？
漏服不足 1 周时，次日清晨空腹补服，此后按原月度节律继续。漏服超过 1 周时，应跳过该次并在下次固定日期服用，不可加倍剂量。
何时应考虑治疗间歇？
治疗 3 至 5 年后建议再评估。如骨折风险低、骨密度稳定且无既往骨折，可考虑 1 至 2 年的 Drug Holiday，以降低非典型股骨骨折与颌骨坏死的风险。决策由主治医师个体化作出，对高危患者尤需谨慎。
参考来源
- EMA，Bonviva（Ibandronsäure）EPAR
- AWMF，S3 骨质疏松 DVO 指南
- Gelbe Liste，Ibandronsäure 药物概述
- BfArM，德国联邦药品和医疗器械研究所
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