Ibandronat: 含氮双磷酸盐治疗骨质疏松症和骨转移瘤
Ibandronat（伊班膦酸）是第三代含氮双磷酸盐，自2004年以来被批准用于绝经后骨质疏松症的治疗，自2003年以来被批准用于肿瘤学适应症。已知的商品名为Bonviva（口服，罗氏/葛兰素史克）和Bondronat（静脉注射），以及众多仿制药。
Ibandronat属于已建立的抗吸收骨质疏松症治疗药物类别。与每日或每周服用的双磷酸盐如阿仑膦酸和利塞膦酸相比，Ibandronat的特点是每月口服一次或每三个月静脉注射一次，这可以提高治疗依从性。对于骨转移瘤，Ibandronat可用作唑来膦酸或地诺单抗的替代药物。
作用机制
双磷酸盐是骨中天然存在的焦磷酸盐的化学类似物。它们以高亲和力与骨基质中的羟基磷灰石结合，在破骨细胞骨吸收过程中释放并被摄入破骨细胞。在破骨细胞中，作为含氮双磷酸盐的Ibandronat抑制类异戊二烯基焦磷酸合酶（梅瓦隆代谢途径中的酶）。
这种酶的抑制防止了小GTPases（如Ras和Rho）的类异戊二烯基化，这些对破骨细胞的功能和存活至关重要。结果是破骨细胞的大量凋亡，从而使骨吸收减少60至80个百分点。由于骨形成通过成骨细胞最初继续，骨密度在数月内增加。
在药代动力学方面，口服生物利用度约为0.6个百分点，极低，并且食物、钙和其他多价阳离子实际上完全消除了这一点。因此严格规定空腹服用。约50个百分点的吸收剂量被并入骨中并在那里停留多年，其余的不变地经肾脏排泄。
应用领域
- 绝经后骨质疏松症：降低骨折风险，特别是椎骨骨折
- 肿瘤诱发的高血钙症见于恶性肿瘤
- 有骨转移的乳腺癌引起的骨骼并发症：减少骨折、疼痛、高血钙症和放疗需求
- 多发性骨髓瘤：作为唑来膦酸的替代品以减少骨骼并发症
- 糖皮质激素诱发的骨质疏松症：非适应症外用，但符合指南
给药和用法
绝经后骨质疏松症口服：每月一次150mg。静脉注射：每3个月3mg，作为15至30秒缓慢推注。
肿瘤诱发的高血钙症：2至4mg静脉注射单次剂量，在2小时内，取决于严重程度。乳腺癌转移：每天口服50mg或每3至4周静脉注射6mg。
口服给药方案：早晨空腹，提前至少6小时不进食和不饮任何液体，用一整杯自来水（不是矿泉水，不是其他液体）服用，保持直立或坐位。服用后至少60分钟保持直立，不进食、其他药物或矿物质，以避免反流性食管炎和吸收失败。
肾功能不全：eGFR低于30ml/min不推荐。
不良反应
常见：口服：反流性食管炎、腹痛、消化不良、恶心、腹泻、肌肉骨骼不适（骨、关节和肌肉疼痛）。静脉注射：流感样急性期综合征伴发热、寒战、疲劳和骨痛，特别是在首次输注后。
偶见：低血钙症，特别是在维生素D缺乏时；眼部不适（葡萄膜炎、巩膜炎）；皮疹。
严重，罕见：颌骨坏死（ONJ），特别是在牙科手术后和肿瘤学大剂量治疗中；长期使用数年后的非典型股骨骨折；静脉注射后的急性肾功能不全；心房颤动（有争议）。
重要：在治疗开始前应进行牙科卫生保健，如可能的话。在治疗期间应尽可能避免侵入性牙科手术，否则应尽早将正在进行的双磷酸盐治疗告知牙医。在大腿骨骼疼痛时应考虑非典型股骨骨折（放射学检查）。
药物相互作用
- 钙、铁、镁、铝（在抗酸剂、复合维生素、矿泉水中）：通过络合体形成戏剧性地减少吸收；间隔至少60分钟给药
- NSAID：胃肠道不良反应的加性作用，应避免联合使用
- 氨基糖苷类：低血钙症和肾毒性的加性作用，小心谨慎
- H2受体拮抗剂和PPI：理论上吸收略有减少，临床相关性不大
- 其他双磷酸盐：不同时开处方，加性作用
特殊注意事项
妊娠和哺乳期：禁忌。双磷酸盐在骨中长期储存，理论上可能影响胎儿骨骼。对于育龄期妇女需要安全避孕。
治疗开始前：确定钙和维生素D状态，必要时补充（钙1000至1200mg/天，维生素D 800至1000IU/天）。牙科检查和必要的卫生保健。肌酐和eGFR。
治疗持续时间：治疗持续3至5年，之后因非典型股骨骨折风险而重新检查适应症。低危患者考虑治疗暂停（停药休假），高危患者延长治疗。
肿瘤学适应症：大剂量方案伴随着增加的ONJ风险；仔细的牙科预防和护理是必需的。
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常见问题
为什么我必须空腹服用Bonviva，并有这么多限制？
Ibandronat的口服生物利用度不到百分之一，极低。来自食物、矿泉水或乳制品的钙、镁和铁与Ibandronat形成不溶性络合物，几乎完全阻止吸收。服用后保持直立防止腐蚀性药片残留物反流入食管，否则可能引起反流性食管炎。
什么是颌骨坏死，我如何避免它？
双磷酸盐相关的颌骨坏死（ONJ）是一种罕见但令人担忧的并发症，特别是在拔牙或植入后。在治疗开始前应进行牙科卫生保健，在治疗期间定期预防并尽可能避免侵入性手术。对于必要的手术，应将双磷酸盐用药情况告知牙医。
我需要服用Ibandronat多久？
在骨质疏松症治疗中通常治疗3至5年。之后重新检查适应症，因为双磷酸盐长期留在骨中，非典型股骨骨折风险随治疗持续时间增加而增加。低危患者随后停药休假，高危患者延长治疗。
输注后出现流感样症状怎么办？
伴有发热、寒战和骨痛的急性期综合征通常在首次静脉注射后出现，通常较轻，在几天内消失。扑热息痛或NSAID可缓解症状。后续输注通常没有这种症状。
参考资源
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