Ocrevus (Ocrelizumab): 多发性硬化症的作用机制

Ocrevus是Ocrelizumab的商品名，是一种人源化的免疫球蛋白G1类单克隆抗体，靶向B淋巴细胞表面抗原CD20。自2018年以来，Ocrevus已在欧洲被批准用于治疗活动性复发缓解型多发性硬化症和早期原发进展型多发性硬化症。因此，Ocrelizumab是第一种对疾病进展过程显示有效性的药物。在OPERA I、OPERA II和ORATORIO研究中，Ocrevus显示了明显的复发率降低、MRI活动减少和残疾进展的延缓。

在临床实践中，Ocrevus作为输液治疗每六个月给药一次。它是多发性硬化症最常见的高效治疗方案之一，因为其应用清晰、有效性证据充分且安全性良好。尽管如此，该治疗需要仔细的准备工作，包括检查接种状态、感染筛查和关于长期免疫抑制的结构化患者教育。

作用机制

Ocrelizumab选择性结合CD20抗原，该抗原在前B细胞、成熟B淋巴细胞和记忆B细胞上表达，但不在干细胞、原浆细胞或浆细胞上表达。通过抗体依赖的细胞毒性、补体依赖的裂解和凋亡，CD20阳性B细胞从外周血被耗尽。耗尽通常持续至少六个月。

B淋巴细胞在多发性硬化症的发病机制中起中心作用。它们呈递抗原、产生细胞因子并支持自身反应性T细胞。外周B细胞数量的减少可证实降低中枢神经系统炎症，从而降低疾病活动。与血液学中的抗CD20治疗(Rituximab)不同，Ocrelizumab是人源化的，这降低了免疫原性。

血浆蛋白结合和分布容积符合典型的单克隆抗体特性。半衰期约为26天，对B细胞的有效作用持续时间明显更长。在大多数患者中，B细胞再生开始于六到九个月后，这就是治疗间隔为六个月的原因。几乎没有通过CYP酶的代谢发生，这使得经典的药代动力学相互作用不太可能。

应用领域

• 活动性复发缓解型多发性硬化症(RRMS)，通过临床复发或影像学发现定义
• 早期原发进展型多发性硬化症(PPMS)，具有MRI炎症迹象和确定时间窗内的疾病持续时间
• 继发性进展型多发性硬化症伴进一步炎症活动，可用于适应症外使用或扩大适应症范围
• 从其他疾病改善治疗转换的患者，尤其是在治疗失败或其他物质的安全问题的情况下

Ocrevus不用于复发的急性治疗。急性复发仍通过高剂量糖皮质激素治疗。即使在没有活动性疾病或残疾晚期无进一步炎症的患者中，其效益也是有限的。

给药方案和应用

初始治疗:静脉注射300 mg，第1天，随后300 mg，第15天。这种分次给药可降低严重输液反应的风险。

维持治疗:静脉注射600 mg，每六个月一次。皮下给药方案具有缩短应用时间的特点，在某些国家已可获得或处于审批过程中。

预处理:在每次输液前约30分钟静脉注射100 mg甲基泼尼松龙，一种非镇静抗组胺药，可选择对乙酰氨基酚或布洛芬。这种预处理明显降低了严重输液反应的风险。

给药方式:缓慢输液，速度逐步增加，标准持续时间约3.5至4小时。在经过多次无并发症输液后，对于选定患者，短输液时间(2小时)已被批准。

肾功能不全和肝功能不全:通常无需调整剂量，因为没有相关的肾脏或肝脏清除。

治疗期限:长期治疗，通常持续数年。暂停或终止治疗需要经过多学科重新评估，例如在妊娠期望、严重感染或残疾晚期无进一步炎症的情况下。

不良反应

非常常见:输液反应，表现为皮肤潮红、瘙痒、呼吸困难、恶心、头晕、头痛，尤其是在首次输液时，通常在前几小时内出现。大多数症状轻微，可通过预处理很好地控制。

常见:呼吸道感染、泌尿道感染、唇疱疹、皮疹、长期免疫球蛋白水平降低。

偶见至罕见:严重感染，特别是在既往免疫缺陷或共同用药的情况下。乙肝病毒(HBV)的重新激活(尤其是在血清学携带者的情况下)和极少数情况下的进行性多灶性白质脑病(PML)，这是一种由JC病毒重新激活引起的严重且潜在致命的脑部疾病。

低免疫球蛋白血症:在长期治疗中，血清IgG和IgM下降，导致感染倾向增加。对于临床相关的低免疫球蛋白血症，专科中心会讨论IVIG替代治疗。

肿瘤风险增加:在初期研究中观察到少数乳腺癌病例，在长期市场使用中没有确认明显增加的肿瘤风险，但年龄适宜的癌症筛查仍很重要。

免疫应答:接受Ocrelizumab治疗后，接种后的抗体产生较少。活疫苗在治疗期间禁忌，其他疫苗最好在治疗开始前更新。

相互作用

• 其他免疫抑制剂和免疫调节治疗(例如芬戈莫德、那他珠单抗、氯达定、阿仑木单抗)：感染风险增加，治疗转换需要适当的排洗期。
• 糖皮质激素：预处理中期望，长期共同用药会增加感染风险。
• 活疫苗：治疗期间禁忌，治疗前最好已完成。
• 灭活疫苗：有效性降低，疫苗接种最好在治疗开始前或治疗间隔结束前进行。
• 其他适应症的抗CD20抗体(血液学或风湿病学中的Rituximab)：如有既往治疗，需进行个体评估，不使用叠加方案。

特别说明

妊娠:Ocrelizumab从第二三个月开始穿过胎盘。不推荐在妊娠期间进行治疗。育龄期女性在治疗期间及之后六个月内需要可靠的避孕。如有生育意愿，将个别调整治疗间隔，通常在计划受孕前的六个月暂停治疗。哺乳期:数据有限。目前不推荐在治疗期间哺乳，与神经内科和儿科应进行个别决定。

治疗前:详细病史采集、乙肝血清学检查、免疫球蛋白水平、血细胞计数、eGFR、肝功能值、妊娠试验、MRI基线、接种状态检查。患有活动性乙肝或不受控制的慢性感染的患者不适合治疗，携带者需要进行抗病毒预防性合并治疗。

感染预防:治疗期间定期进行感染症状监测，对患者进行警示信号教育，如不明原因疲劳、神经功能恶化、发热。如怀疑PML，应立即进行神经病学和神经放射学评估。

接种:推荐每年季节性流感疫苗接种，COVID 19疫苗个别评估，最好在B细胞耗尽的低谷时期。有计划的旅行疫苗接种涉及活疫苗，应在治疗开始前计划。

手术:进行选择性手术时，需考虑治疗间隔，因为B细胞耗尽期间伤口愈合和感染风险可能更差。

生活方式:患者从运动、维生素D补充、戒烟、睡眠卫生和压力管理中获益，因为这些因素会影响多发性硬化症的疾病进展。

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常见问题

参考文献

• EMA, Ocrevus (Ocrelizumab) EPAR
• Gelbe Liste, Ocrelizumab Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien Multiple Sklerose
• Kompetenznetz Multiple Sklerose