Tofacitinib: Erster oraler JAK1/3 Inhibitor bei Rheuma, Psoriasisarthritis und CU
Tofacitinib (Handelsname Xeljanz, Pfizer) ist der erste oral verfügbare Januskinase Inhibitor und wurde 2017 in der Europäischen Union zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis zugelassen. Inzwischen liegen Zulassungen für Psoriasis Arthritis, Colitis ulcerosa, ankylosierende Spondylitis und juvenile idiopathische Arthritis vor. Die orale Verfügbarkeit war ein Paradigmenwechsel in einem Therapiefeld, das bis dahin von Biologika mit subkutaner oder intravenöser Verabreichung dominiert wurde.
Tofacitinib steht im Mittelpunkt der ORAL Surveillance Studie (NCT02092467), einer post authorization Sicherheitsstudie, deren Ergebnisse 2021 zu einer EMA und FDA weiten Sicherheitswarnung für die gesamte Klasse der JAK Inhibitoren führten. Die Studie zeigte bei Patientinnen und Patienten ab 50 Jahren mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krebs (besonders Lungen und Lymphknotenkrebs), Thromboembolien und Mortalität gegenüber TNF Inhibitoren. Diese Daten haben das therapeutische Vorgehen verändert und müssen Patientinnen und Patienten transparent kommuniziert werden.
Wirkmechanismus
Tofacitinib hemmt überwiegend JAK1 und JAK3, in geringerem Maß JAK2 und TYK2. JAK1 und JAK3 stehen im Zentrum der Signaltransduktion zahlreicher proinflammatorischer Zytokine, darunter Interleukin 2, Interleukin 6, Interleukin 15, Interleukin 21 und Interferon gamma. Bindet ein Zytokin an seinen Rezeptor, phosphorylieren die JAKs nachgeschaltete STAT Signalmoleküle, die in den Zellkern wandern und entzündungsfördernde Gene aktivieren.
Durch die Blockade der JAK Aktivität sinkt die intrazelluläre Signalweitergabe der entzündungsfördernden Zytokine, was die T und B Zell Aktivität, Akute Phase Proteine und gewebsschädigende Effekte reduziert. In der rheumatoiden Arthritis sieht man darunter eine Reduktion synovialer Entzündung und Knochenerosion. In der Colitis ulcerosa führt die JAK Hemmung zu einer Linderung von Stuhlfrequenz, Schleimhaut Entzündung und Lebensqualität.
Tofacitinib wird über CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C19 metabolisiert. Halbwertszeit etwa drei Stunden, weshalb eine zweimal tägliche Einnahme nötig ist. Eine Retardform (Xeljanz XR) erlaubt eine einmal tägliche Einnahme.
Anwendungsgebiete
- Mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis (RA): bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle DMARDs oder Biologika
- Aktive Psoriasis Arthritis (PsA): bei Versagen oder Unverträglichkeit von DMARDs
- Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa: bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie oder Biologika
- Aktive ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew): bei unzureichendem Ansprechen auf NSAR und Biologika
- Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ab 2 Jahren: bei polyartikulärer Verlaufsform
Dosierung und Einnahme
Rheumatoide Arthritis und Psoriasis Arthritis: 5 mg zweimal täglich oral oder 11 mg Retard einmal täglich. Colitis ulcerosa: Induktion 10 mg zweimal täglich für 8 Wochen, dann Erhaltung 5 mg zweimal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Erhaltungsdosis auf 10 mg zweimal täglich angehoben werden.
Niereninsuffizienz mittelschwer bis schwer und Leberinsuffizienz mittelschwer: Dosis halbieren. Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C): kontraindiziert.
Bei Patientinnen und Patienten ab 65 Jahren oder mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Tofacitinib soll nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Therapiealternativen vorhanden sind, gemäß EMA Empfehlung 2023.
Nebenwirkungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Anstieg der Lebertransaminasen, Hyperlipidämie (LDL und HDL), Anämie, Neutropenie, Lymphopenie.
Schwerwiegend: Herpes zoster Reaktivierung (in einigen Studien deutlich häufiger als unter Placebo), schwere Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen wie Tuberkulose, invasive Pilzinfektionen, Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Venöse Thromboembolien (Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose) und arterielle Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall) bei Risikopatienten erhöht. Malignome einschließlich Lymphom, nicht melanozytärer Hautkrebs, Lungenkrebs (besonders bei Rauchern). Gastrointestinale Perforationen.
Wichtig: Patientinnen und Patienten müssen über die Zeichen einer Thrombose (einseitig geschwollenes warmes Bein, Atemnot, Brustschmerzen) und ungewöhnliche Infektionen aufgeklärt sein und im Verdachtsfall sofort medizinische Hilfe suchen.
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, HIV Proteasehemmer): erhöhte Tofacitinib Spiegel; Tofacitinib Dosis halbieren oder Kombination meiden
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Tofacitinib Spiegel, Wirkungsverlust möglich
- Andere immunsupprimierende Wirkstoffe (Biologika, Cyclosporin, Azathioprin): additives Infektions und Tumorrisiko, Kombination meiden
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während der Therapie
- Hormonelle Kontrazeptiva: moderate Spiegelerhöhung möglich, aber klinisch wenig relevant
- Methotrexat: Kombination möglich, additive Hepatotoxizität beachten
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Sichere Kontrazeption während der Therapie und mindestens vier Wochen danach.
Vor Therapiebeginn: Tuberkulose Screening, Hepatitis B/C/HIV Serologie, aktuelle Impfungen prüfen, Lipidstatus, Blutbild. Patientinnen und Patienten sollten vor Therapie alle empfohlenen Impfungen einschließlich der Herpes zoster Schutzimpfung mit Shingrix erhalten haben.
Monitoring: Blutbild und Lebertransaminasen nach 4 und 12 Wochen, danach individuell. Lipidstatus 12 Wochen nach Beginn. Bei Lymphopenie unter 500/Mikroliter oder Neutropenie unter 1000/Mikroliter Therapie unterbrechen.
EMA Empfehlung 2023: bei Patientinnen und Patienten mit folgenden Risikofaktoren nur einsetzen, wenn keine Therapiealternative besteht: Alter ab 65 Jahren, aktuelle oder frühere Tabakraucher, kardiovaskuläre Risikofaktoren, frühere Malignome (außer behandelter nicht melanozytärer Hautkrebs).
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Häufig gestellte Fragen
Was hat die ORAL Surveillance Studie gezeigt?
In dieser großen Vergleichsstudie zwischen Tofacitinib und TNF Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Patientinnen und Patienten ab 50 Jahren mit kardiovaskulären Risikofaktoren zeigten sich unter Tofacitinib mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse, mehr Krebsdiagnosen und mehr Thromboembolien. Die Ergebnisse wurden 2021 publiziert und führten zur Sicherheitswarnung für die gesamte JAK Inhibitor Klasse.
Warum sollte ich vor der Therapie eine Gürtelrose Impfung bekommen?
Tofacitinib erhöht das Risiko einer Herpes zoster Reaktivierung deutlich, in einigen Studien um den Faktor zwei bis vier gegenüber Placebo. Die rekombinante Schutzimpfung Shingrix ist effektiv (Wirksamkeit über 90 Prozent) und kann unter Tofacitinib gegeben werden, ist aber idealerweise bereits vor Therapiebeginn appliziert. Lebendimpfstoffe gegen Herpes zoster sind unter Tofacitinib kontraindiziert.
Wie schnell wirkt Tofacitinib?
Erste Verbesserungen sind bei rheumatoider Arthritis meist nach 2 bis 4 Wochen sichtbar, das volle Ansprechen entwickelt sich über 3 bis 6 Monate. Bei Colitis ulcerosa beurteilt man die Induktionsphase nach 8 Wochen.
Kann ich Tofacitinib mit Methotrexat kombinieren?
Ja, die Kombination ist in Studien geprüft und bei rheumatoider Arthritis möglich. Eine Kombination mit Biologika oder anderen JAK Inhibitoren ist hingegen kontraindiziert wegen additivem Infektions und Tumorrisiko.
Quellen
- EMA, Xeljanz (Tofacitinib) EPAR
- DGRh Leitlinie Rheumatoide Arthritis und DGVS Leitlinie Colitis ulcerosa
- Gelbe Liste, Tofacitinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Rote Hand Brief JAK Inhibitoren 2023
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