Filgotinib: Präferenzieller JAK1 Inhibitor bei rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa
Filgotinib (Handelsname Jyseleca, Galapagos und Alfasigma) ist ein oraler Januskinase Inhibitor (JAK Inhibitor) und hemmt vorzugsweise die JAK1 Isoform. Die EMA erteilte die Zulassung 2020 für die mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis und 2021 für die mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa. Damit zählt Filgotinib zur jüngeren Generation der zielgerichteten kleinmolekularen Immuntherapie (tsDMARD), die ohne intravenöse Gabe auskommt.
Die Substanz steht in einem kompetitiven Markt mit Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib. Für die klinische Entscheidung zählt vor allem, welche JAK Isoformen ein Wirkstoff stärker hemmt, denn davon hängen Sicherheitsprofil und Wirkungsbreite ab. Filgotinib gilt als JAK1 selektiv, was theoretisch ein günstigeres Profil bei hämatologischen Effekten und VTE Risiko ergibt, wenngleich Daten aus großen Vergleichsstudien fehlen.
Wirkmechanismus
Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, die an die intrazelluläre Domäne von Zytokinrezeptoren der Klasse I und II binden. Bindet ein Zytokin wie Interleukin 6, Interferon alpha oder Interferon gamma an seinen Rezeptor, phosphorylieren die assoziierten JAKs Signalmoleküle der STAT Familie. Diese wandern in den Zellkern und steuern die Transkription proinflammatorischer Gene.
Filgotinib hemmt JAK1 etwa 30 mal stärker als JAK2 und 25 mal stärker als JAK3. Diese präferenzielle Selektivität reduziert theoretisch Effekte auf Erythropoetin Signalwege (JAK2) und Lymphozytenentwicklung (JAK3). Klinisch zeigt Filgotinib eine deutliche Wirkung auf rheumatoide Arthritis innerhalb weniger Wochen, mit ACR20/50/70 Ansprechen vergleichbar zu Adalimumab und Tofacitinib in Studien (FINCH 1 bis 3).
Pharmakokinetisch wird Filgotinib zu seinem aktiven Hauptmetaboliten GS 829845 umgewandelt, der eine längere Halbwertszeit besitzt. Die kombinierte Wirkung erlaubt eine einmal tägliche orale Einnahme.
Anwendungsgebiete
- Mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis (RA): bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle DMARDs oder Biologika, als Monotherapie oder kombiniert mit Methotrexat
- Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa: bei unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation für konventionelle Therapie oder Biologika
- Off label diskutiert: Spondyloarthritis, Psoriasis Arthritis (für andere JAK Inhibitoren in dieser Indikation zugelassen)
Dosierung und Einnahme
Standarddosis: 200 mg einmal täglich oral, mit oder ohne Nahrung. Dosisanpassung: 100 mg bei mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance 15 bis 60 ml/min); bei schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse ist Filgotinib derzeit nicht empfohlen.
Ältere Patienten ab 75 Jahren: die EMA empfiehlt bei dieser Gruppe besondere Vorsicht und bei rheumatoider Arthritis vorzugsweise Alternativen zu erwägen, basierend auf den Sicherheitsdaten der ORAL Surveillance Studie zu Tofacitinib. Diese Empfehlung wurde im Jahr 2022 für die gesamte Klasse der JAK Inhibitoren ausgesprochen.
Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C): nicht empfohlen wegen unzureichender Daten.
Nebenwirkungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Anstieg der Lebertransaminasen, Lipidanstieg (LDL und HDL).
Gelegentlich bis selten, aber wichtig: Herpes zoster Reaktivierung, schwere Infektionen einschließlich opportunistischer Erreger und Tuberkulose Reaktivierung, venöse Thromboembolien (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie), kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall), Malignome einschließlich Lymphom und Hautkarzinom.
Wichtig, EMA Sicherheitswarnung 2023: die Klasse der JAK Inhibitoren steht unter erhöhter Sicherheitsbeobachtung. Bei Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Adipositas, Hyperlipidämie, Raucherstatus, Diabetes, frühere kardiovaskuläre Ereignisse), bekanntem Malignom in der Vorgeschichte oder höherem Lebensalter sollte Filgotinib nur bei fehlenden Therapiealternativen eingesetzt werden.
Wechselwirkungen
- Andere immunsupprimierende Wirkstoffe (Biologika, andere JAK Inhibitoren, hochdosierte Glukokortikoide): additives Infektionsrisiko, Kombination meiden
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert während der Therapie
- Rifampicin und andere starke CYP3A4 Induktoren: reduzierter Filgotinib Spiegel, Wirkungsverlust möglich
- Probenecid: Filgotinib wird über OAT3 ausgeschieden; klinisch relevante Wechselwirkung selten beschrieben, aber zu beachten
- Methotrexat: Kombination ist möglich und in Studien geprüft, additive Hepatotoxizität beachten
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: kontraindiziert, da Filgotinib in präklinischen Studien Hodenschäden bei Tieren gezeigt hat. Sichere Kontrazeption während und mindestens eine Woche nach Therapieende. Bei Männern wird die Therapie aktuell nicht für die Fortpflanzungsphase empfohlen, eine Diskussion mit dem behandelnden Rheumatologen ist sinnvoll.
Vor Therapiebeginn: Tuberkulose Screening (IGRA Test, Röntgen Thorax), Hepatitis B und C Serologie, HIV Test, aktuelle Impfungen prüfen, Lipidstatus und Blutbild als Ausgangswert.
Monitoring: Blutbild und Lebertransaminasen nach vier und zwölf Wochen, Lipidstatus nach zwölf Wochen, danach individuell. Patientinnen und Patienten müssen über Symptome ungewöhnlicher Infektionen, Thromboseanzeichen und kardiovaskuläre Warnsymptome aufgeklärt sein.
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Häufig gestellte Fragen
Was unterscheidet Filgotinib von Tofacitinib?
Filgotinib hemmt JAK1 stärker als JAK2 und JAK3, Tofacitinib hat ein breiteres Profil mit Hemmung von JAK1, JAK2 und JAK3. Theoretisch verspricht die JAK1 Selektivität ein günstigeres Profil bei Anämie, Lipidanstieg und VTE Risiko. Belastbare direkte Vergleichsstudien fehlen, und beide Wirkstoffe stehen unter der gleichen Klassenwarnung für ältere und kardiovaskulär vorbelastete Patientinnen und Patienten.
Warum ist Filgotinib bei älteren Patientinnen mit Vorsicht zu verwenden?
Die ORAL Surveillance Studie mit Tofacitinib zeigte bei Patientinnen und Patienten ab 50 Jahren mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, Krebs und Thromboembolien gegenüber TNF Inhibitoren. Die EMA dehnte diese Warnung 2023 auf alle JAK Inhibitoren aus. Vor dem Einsatz besprechen Arzt und Patient die Risiko Nutzen Abwägung individuell.
Wie schnell wirkt Filgotinib bei rheumatoider Arthritis?
Erste Verbesserungen spüren viele bereits nach zwei bis vier Wochen, das volle Wirkungspotenzial entwickelt sich über drei bis sechs Monate. Spricht die Therapie nach zwölf Wochen nicht ausreichend an, besprechen Sie mit dem behandelnden Rheumatologen eine Anpassung oder einen Wechsel.
Was ist mit Impfungen?
Inaktivierte Impfstoffe wie Influenza, COVID 19 und Pneumokokken sind unter Filgotinib zugelassen und ausdrücklich empfohlen. Lebendimpfstoffe (Varizellen, MMR, Gelbfieber) müssen vor Beginn der Therapie verabreicht werden, da sie unter Therapie kontraindiziert sind. Eine Herpes zoster Schutzimpfung mit dem Totimpfstoff Shingrix ist bei Erwachsenen ab 50 Jahren empfohlen.
Quellen
- EMA, Jyseleca (Filgotinib) EPAR
- DGRh Leitlinie Rheumatoide Arthritis
- Gelbe Liste, Filgotinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Rote Hand Brief JAK Inhibitoren 2023
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