Phytoménadione

Vitamine K1 comme antidote et dans les troubles de la coagulation

La phytoménadione est la forme pharmaceutique de la vitamine K1, vitamine d'origine végétale qui intervient dans la γ carboxylation des facteurs de coagulation II, VII, IX et X ainsi que des anticoagulants protéine C et protéine S. En Allemagne, Konakion MM (formulation en micelles mixtes) est disponible aussi bien sous forme de gouttes orales que de solution injectable pour administration intraveineuse, intramusculaire et sous cutanée. Chez le nouveau né, Konakion est administré en prophylaxie de routine afin de prévenir la maladie hémorragique du nourrisson par carence en vitamine K.

La phytoménadione est l'antidote de référence en cas de surdosage par les antagonistes de la vitamine K comme la warfarine ou le phenprocoumone. En cas d'hémorragie ou d'élévation significative de l'INR, la substance rétablit en quelques heures la synthèse des facteurs de coagulation. En dehors de cette indication, la phytoménadione est utilisée dans les carences nutritionnelles en vitamine K, en cas de malabsorption, de cholestase et dans certaines indications pédiatriques.

Mécanisme d'action

La vitamine K est le cofacteur de la γ glutamyl carboxylase, enzyme qui catalyse la carboxylation post traductionnelle des domaines N terminaux riches en glutamate des facteurs de coagulation II, VII, IX et X. Cette modification permet aux facteurs de lier le calcium et de s'ancrer aux membranes phospholipidiques, condition indispensable à l'activation de la cascade de coagulation. Parallèlement, la vitamine K active les protéines anticoagulantes C et S.

Les coumariniques comme la warfarine et le phenprocoumone inhibent la vitamine K époxyde réductase (VKORC1), enzyme qui régénère la vitamine K sous sa forme active réduite. Il en résulte une carence fonctionnelle en vitamine K malgré un apport normal. L'apport exogène de vitamine K permet de contourner ce blocage. La synthèse de nouveaux facteurs de coagulation correctement carboxylés commence après quelques heures, la normalisation complète de l'INR nécessite 12 à 24 heures après administration orale de phytoménadione et 4 à 8 heures après administration intraveineuse.

En cas d'hémorragie aiguë mettant en jeu le pronostic vital sous antagonistes de la vitamine K, la phytoménadione seule ne suffit pas, car son effet est retardé. Dans ces situations, on administre en complément du concentré de complexe prothrombinique (CCP), qui substitue immédiatement les facteurs II, VII, IX et X manquants. Le plasma frais congelé constitue une alternative moins efficace.

Indications

• Hémorragies et dérive de l'INR sous antagonistes de la vitamine K (warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol)
• Carence en vitamine K lors de malabsorption, cholestase, diarrhée chronique, antibiothérapie prolongée
• Maladie hémorragique du nouveau né par carence en vitamine K (VKDB) en prophylaxie de référence
• Ingestion accidentelle de coumariniques (par exemple chez l'enfant, par raticides contenant des coumariniques de très longue durée d'action)
• Carences en vitamine K lors de nutrition parentérale sans supplémentation adéquate
• Troubles de la coagulation associés à la cirrhose hépatique en thérapie adjuvante

Les AOD (anticoagulants oraux directs comme l'apixaban, le rivaroxaban, l'édoxaban, le dabigatran) ne sont pas antagonisés par la vitamine K. Pour les AOD, il existe des antidotes spécifiques : l'idarucizumab pour le dabigatran et l'andexanet alfa pour les inhibiteurs du facteur Xa.

Posologie et administration

Élévation de l'INR sans hémorragie : pour un INR entre 4,5 et 10, 1 à 2,5 mg par voie orale ; pour un INR supérieur à 10, 2,5 à 5 mg par voie orale. Contrôle de l'INR après 6 à 12 heures. Hémorragie légère à modérée sous AVK : 5 à 10 mg par voie orale ou intraveineuse lente. Hémorragie grave mettant en jeu le pronostic vital : 10 mg par voie intraveineuse associés à un CCP (25 à 50 UI par kg selon l'INR et le poids), contrôles de l'INR toutes les heures.

Prophylaxie du nouveau né : 2 mg par voie orale le premier jour de vie, au 4e à 6e jour et à la 4e à 6e semaine de vie (schéma à 3 doses). En alternative, 1 mg par voie intramusculaire en dose unique à la naissance, en particulier en cas de risque accru (prématurés, complications). L'administration orale n'est adaptée qu'aux nourrissons nés à terme et en bonne santé ; en cas de retard de croissance ou de cholestase, la forme intramusculaire est préférable.

Intoxication par coumariniques à très longue durée d'action (brodifacoum, difénacoum) : à forte dose, 50 à 100 mg par jour par voie orale pendant plusieurs semaines à plusieurs mois, selon l'évolution clinique et l'INR. Ces intoxications accidentelles représentent un défi particulier, car la demi vie de ces raticides est de plusieurs semaines.

Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique nécessaire. Insuffisance hépatique : en cas d'atteinte sévère, la capacité de synthèse des facteurs de coagulation est réduite ; la vitamine K seule est souvent insuffisante, un CCP ou du PFC peuvent être nécessaires.

Effets indésirables

Peu fréquents et rares : perturbations du goût, irritation locale au point d'injection, éruption cutanée, prurit, bouffées de chaleur, sensations vertigineuses.

Rares à très rares : réactions anaphylactoïdes notamment après administration intraveineuse rapide, thromboembolies veineuses en cas de surdosage, anémie hémolytique chez les nouveau nés atteints de déficit en G6PD, ictère nucléaire chez les prématurés après fortes doses.

Important : l'administration intraveineuse en bolus doit être lente (au moins 30 secondes à 1 minute) pour éviter les réactions anaphylactoïdes. La formulation en micelles mixtes de Konakion MM réduit ce risque par rapport aux anciennes préparations à base de Crémophor, retirées du marché en raison de telles réactions.

Interactions

• Antagonistes de la vitamine K (warfarine, phenprocoumone) : la phytoménadione antagonise leur effet, ce qui est recherché en cas d'hémorragie mais indésirable lors d'un apport alimentaire riche en vitamine K
• Antibiotiques à large spectre : peuvent réduire la flore intestinale productrice de vitamine K et aggraver une carence endogène
• Colestyramine, colestipol, orlistat : diminuent l'absorption de la vitamine K
• Salicylés à forte dose : peuvent accroître les besoins en vitamine K
• Huile minérale, huile de foie de morue, vitamines liposolubles : compétition au niveau de l'absorption

Précautions particulières

Alimentation et traitement par AVK : les patients sous warfarine ou phenprocoumone doivent maintenir un apport en vitamine K aussi constant que possible. Les légumes feuilles verts (épinards, chou frisé, brocoli, roquette) sont riches en vitamine K ; une fois l'INR équilibré, il reste stable avec un régime constant. De fortes variations déstabilisent l'INR.

Prophylaxie du nouveau né : depuis l'introduction de la prophylaxie par vitamine K dans les années 1960, l'incidence de la maladie hémorragique par carence en vitamine K a chuté de manière spectaculaire. La forme tardive de cette hémorragie peut s'accompagner d'hémorragies cérébrales et entraîner des séquelles irréversibles. Cette prophylaxie constitue un standard médical recommandé par toutes les sociétés savantes de pédiatrie.

Grossesse : la phytoménadione peut être utilisée pendant la grossesse ; en cas de carence maternelle en vitamine K, notamment au troisième trimestre, pour prévenir les hémorragies néonatales. Allaitement : passage en faible quantité dans le lait maternel, allaitement possible et même souhaitable sous traitement. Les nourrissons allaités présentent un risque de VKDB plus élevé que ceux nourris au biberon, ce qui rend la prophylaxie particulièrement importante.

Surveillance : chez les patients sous AVK, contrôle de l'INR toutes les 6 à 12 heures après administration de l'antidote jusqu'à normalisation. Aucun contrôle biologique n'est nécessaire pour la prophylaxie du nouveau né. Lors d'un traitement à forte dose prolongé après exposition à un raticide, surveiller étroitement l'INR, les transaminases et la numération formule sanguine.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA, Agence européenne des médicaments
• AWMF, recommandations S3 anticoagulation et prophylaxie néonatale
• Gelbe Liste, profil de la phytoménadione
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux