Tazobactam : Inhibiteur de bêta-lactamase en association fixe avec la pipéracilline ou le céftolozan
Le tazobactam est une sulfone d'acide pénicillanique appartenant aux inhibiteurs de bêta-lactamase classiques comme le sulbactam et l'acide clavulanique. Il possède lui-même seulement de faibles propriétés antibactériennes, mais protège son antibiotique associé de la dégradation enzymatique par les bêta-lactamases bactériennes. En pratique clinique, le tazobactam se rencontre presque exclusivement en deux associations fixes : pipéracilline/tazobactam (Tazobac, génériques de pipéracilline tazobactam) et céftolozan/tazobactam (Zerbaxa).
La pipéracilline/tazobactam figure parmi les antibiotiques de réserve les plus fréquemment prescrits en milieu hospitalier. Elle est typiquement utilisée pour les infections nosocomiales, la fièvre neutropénique, les infections intra-abdominales compliquées et la pneumonie grave. Le céftolozan/tazobactam est une association plus récente pour les agents Gram négatifs multirésistants, notamment Pseudomonas aeruginosa. Dans les deux cas, la stratégie d'antibiotic stewardship détermine l'utilisation ciblée, car un usage trop large favorise le développement de la résistance.
Mécanisme d'action
Les antibiotiques bêta-lactames agissent en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en se liant de façon covalente aux protéines liant la pénicilline (PBP). Cependant, de nombreuses bactéries produisent des bêta-lactamases, des enzymes qui clivent l'anneau bêta-lactame et rendent l'antibiotique inefficace. Le tazobactam possède lui-même un anneau bêta-lactame et agit comme substrat suicide : il se lie de façon irréversible aux bêta-lactamases de classe A (TEM, SHV, CTX M) ainsi qu'à certaines enzymes de classe C et D et les inactif de manière permanente.
L'effet protecteur s'étend principalement aux pénicillinases de Staphylococcus aureus, aux bêta-lactamases de nombreuses entérobactéries (E. coli, Klebsiella, Proteus) et à certains anaérobies (Bacteroides fragilis). Contre les carbapénémases hautement pertinentes (KPC, NDM, OXA 48), le tazobactam est pratiquement inefficace, c'est pourquoi en cas de suspicion de tels agents, des carbapénèmes ou des associations bêta-lactam inhibiteurs de bêta-lactamase plus récentes comme le céfotazidim/avibactam sont utilisés.
Domaines d'application
- Pneumonie nosocomiale : y compris pneumonie associée à la ventilation, souvent empiriquement initiale
- Infections intra-abdominales compliquées : péritonite, cholangite, perforation de diverticulite
- Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite : en cas de suspicion de Pseudomonas ou producteurs d'ESBL
- Infections de la peau et des tissus mous : syndrome du pied diabétique, fasciite nécrosante (en association)
- Fièvre neutropénique : traitement empirique de première ligne selon les lignes directrices de l'IDSA
- Sepsis d'origine inconnue chez l'adulte : traitement initial calculé dans les hôpitaux avec prévalence pertinente d'ESBL
Posologie et mode d'administration
Pipéracilline/tazobactam (4 g/0,5 g) : standard 4,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures en cas de fonction rénale normale. En cas de pneumonie grave, suspicion de Pseudomonas ou chez les patients gravement malades, une perfusion de 4,5 g toutes les 6 heures ou prolongée sur 4 heures est souvent préférée pour maximiser l'effet dépendant du temps.
Insuffisance rénale : adaptation posologique nécessaire. Pour eGFR 20 à 40 ml/min, 4,5 g toutes les 8 heures, pour eGFR inférieur à 20 ml/min, 4,5 g toutes les 12 heures. En cas d'hémodialyse, dose supplémentaire après dialyse. Céftolozan/tazobactam (1 g/0,5 g) : 1,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales et urinaires, 3 g toutes les 8 heures pour la pneumonie nosocomiale.
Effets indésirables
Fréquents : diarrhée, nausées, vomissements, éruption cutanée, élévation des transaminases hépatiques, éosinophilie, phlébite locale au site de perfusion.
Occasionnels à rares : diarrhée associée à Clostridioides difficile et colite pseudomembraneuse, insuffisance rénale aiguë particulièrement en association avec la vancomycine (risque d'IRA significativement augmenté dans les études), thrombocytopénie, neutropénie lors d'une utilisation prolongée, réaction fébrile, réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens Johnson, néphrite interstitielle aiguë.
Important : les patients ayant une allergie connue à la pénicilline doivent éviter les associations de tazobactam, car des réactions croisées sont possibles. En cas de réaction antérieure légère, la décision dépend de l'évaluation individuelle du rapport risque-bénéfice.
Interactions
- Vancomycine intraveineuse : risque nettement augmenté de lésion rénale aiguë, suivi étroit de la créatinine ou alternative comme le linézolide à envisager
- Aminoglycosides (gentamicine, tobramycine) : incompatibilité physique dans la même ligne de perfusion, administrations séparées
- Méthotrexate : clairance rénale réduite du MTX, la toxicité augmente
- Vécuronium et autres relaxants musculaires : bloc neuromusculaire prolongé
- Probénécide : demi-vie prolongée des deux composants
- Anticoagulants oraux : élévation possible de l'INR lors d'un traitement prolongé
Remarques particulières
Grossesse : les bêta-lactames, y compris la pipéracilline et le tazobactam, sont considérés comme relativement sûrs pendant la grossesse, l'utilisation se fait après une indication stricte. Allaitement : les deux substances passent en petites quantités dans le lait maternel, aucun effet cliniquement pertinent n'a été décrit chez le nourrisson.
Antibiotic stewardship : les associations de tazobactam sont des antibiotiques de réserve. Une dés-escalade vers un antibiotique ciblé s'effectue dès que le résultat microbiologique est disponible. L'utilisation systématique en cas d'infections non compliquées n'est pas explicitement recommandée dans les lignes directrices S3.
Suivi : créatinine et valeurs hépatiques tous les 2 à 3 jours, numération sanguine lors d'un traitement de plus de sept jours, observation de la fréquence des selles (risque d'ICD). Chez les patients gravement malades, un suivi thérapeutique des concentrations (TDM) pour la pipéracilline peut être utile.
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Questions fréquemment posées
Que fait le tazobactam s'il n'est pas lui-même un antibiotique ?
Le tazobactam capture les bêta-lactamases bactériennes qui détruiraient sinon l'antibiotique proprement dit (par exemple la pipéracilline). Cela empêche la résistance et restaure le spectre d'activité de la substance associée. Le tazobactam lui-même n'a pratiquement pas d'activité antibactérienne.
La pipéracilline tazobactam est-elle active contre les SARM ?
Non. Les Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline (SARM) portent une protéine liant la pénicilline modifiée (PBP2a) qui se lie mal à tous les bêta-lactames. La protection par le tazobactam ne change rien à cela. En cas de suspicion de SARM, la vancomycine, le linézolide ou la daptomycine sont utilisés.
Pourquoi l'association avec la vancomycine est-elle dangereuse pour les reins ?
Les études observationnelles et les méta-analyses montrent que l'administration simultanée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine augmente significativement le risque de lésion rénale aiguë. Le mécanisme n'est pas définitivement établi, des effets tubulaires sont suspectés. Si les deux sont nécessaires, un suivi étroit de la créatinine est obligatoire, sinon le linézolide ou la céfépin sont envisagés.
Puis-je recevoir du tazobactam en cas d'allergie à la pénicilline ?
Le tazobactam fait partie d'une association bêta-lactame et est donc en principe réactif croisé. Les antécédents doivent clarifier le type de réaction antérieure (éruption cutanée versus anaphylaxie). En cas d'allergie IgE grave, l'administration est contre-indiquée, en cas de réactions légères, une décision individuelle peut être prise après évaluation allergologique.
Sources
- EMA, Zerbaxa (Céftolozan/tazobactam) EPAR
- AWMF Ligne directrice S3 Sepsis et pneumonie nosocomiale
- Gelbe Liste, Pipéracilline Tazobactam
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
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