Terfénadine : antihistaminique de deuxième génération retiré du marché
La terfénadine fut l'un des premiers antihistaminiques H1 dits de deuxième génération, classe à activité centrale réduite et profil moins sédatif que les anciens (diphenhydramine, clémastine). Lancée en 1985 (Triludan, Seldane), elle est rapidement devenue l'antihistaminique non sédatif le plus vendu au monde.
En 1998 aux États-Unis et en 2001 dans l'UE, la terfénadine a été retirée du marché après plusieurs cas de torsades de pointes parfois fatales. La cause était un allongement marqué du QT, notamment en association à des inhibiteurs du CYP3A4 (érythromycine, kétoconazole). Cette expérience a contribué à la création de l'ICH E14, qui exige une étude systématique du QT pour les nouvelles substances.
Mécanisme d'action
La terfénadine est un promédicament. Seul le métabolite actif fexofénadine exerce l'effet antihistaminique via l'antagonisme du récepteur H1. Le blocage des récepteurs H1 réduit les symptômes allergiques classiques (prurit, éternuements, perméabilité vasculaire, bronchoconstriction).
La terfénadine elle-même est un puissant inhibiteur du canal potassique hERG (Kv11.1) qui sous-tend la repolarisation cardiaque. En pharmacocinétique normale, elle est rapidement convertie en fexofénadine et ses concentrations plasmatiques restent basses. Avec une activité CYP3A4 réduite (génétique, interactions, hépatopathie), la terfénadine s'accumule, pouvant provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes.
Cette découverte a conduit à introduire la fexofénadine en tant que métabolite actif autonome. La fexofénadine (Telfast, Allegra) a un profil antihistaminique identique sans le risque cardiaque.
Indications
La terfénadine n'étant plus commercialisée dans l'UE et la plupart des pays, sa pertinence se limite aujourd'hui au contexte historique et à l'illustration de la médecine translationnelle et de la sécurité des médicaments. Anciennes indications :
- Rhinite allergique saisonnière et perannuelle
- Urticaire chronique idiopathique
- Conjonctivite allergique
- Dermatite atopique en traitement symptomatique adjuvant
Aujourd'hui, on utilise des antihistaminiques H1 de deuxième génération non sédatifs : fexofénadine, loratadine, desloratadine, lévocétirizine ou cétirizine.
Posologie et administration
Aucune recommandation actuelle, la terfénadine n'étant plus commercialisée. Historiquement : 60 mg deux fois par jour ou 120 mg une fois par jour (forme prolongée), avec eau, indépendamment des repas.
Aujourd'hui, la seule recommandation utile : qui possède encore des restes doit les rapporter en pharmacie. Toute prise est déconseillée, en particulier en association avec d'autres médicaments, du jus de pamplemousse ou en cas d'hépatopathie.
Effets indésirables
Fréquents (à l'époque de la commercialisation) : fatigue (paradoxalement malgré la classification non sédative), sécheresse buccale, vertiges, nausées.
Peu fréquents : céphalées, troubles digestifs, éruption.
Rares et potentiellement mortels : allongement du QT avec torsades de pointes, fibrillation ventriculaire, syncopes, mort subite cardiaque, surtout avec inhibiteurs du CYP3A4 ou autres substances allongeant le QT.
Le profil défavorable et l'existence d'une alternative sûre (fexofénadine) ont conduit au retrait mondial. La terfénadine reste un exemple de l'importance de la recherche en sécurité pharmacologique et de la pharmacovigilance post-AMM.
Interactions
Interactions cliniquement pertinentes ayant entraîné des événements vitaux :
- Inhibiteurs du CYP3A4 : itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH, diltiazem, vérapamil, jus de pamplemousse
- Substances allongeant le QT : antiarythmiques de classe 1a ou 3, antipsychotiques, méthadone
- Hépatopathies : activité CYP3A4 réduite, accumulation de la molécule mère
Précautions particulières
Statut : la terfénadine n'est plus en circulation en Allemagne, dans l'UE et la plupart des autres pays depuis le début des années 2000.
Restes : les anciennes boîtes doivent être rapportées en pharmacie pour élimination, pas dans les ordures ménagères ni dans les eaux usées.
Alternatives thérapeutiques : la fexofénadine est disponible (sur ordonnance ou OTC selon le dosage). Les autres antihistaminiques H1 modernes sont également adaptés.
Leçons retenues : la terfénadine illustre la nécessité d'études cardiaques approfondies, l'importance des analyses d'interactions CYP et d'une pharmacovigilance active après commercialisation. C'est sur ces bases que la directive ICH E14 a été conçue.
Communication patient : ceux qui supportaient bien la terfénadine peuvent passer sans difficulté à la fexofénadine, au profil quasi identique mais à la sécurité bien meilleure. En allergies chroniques, un avis médical pour choisir l'antihistaminique adapté est utile.
Substances apparentées
- Fexofenadin, le métabolite actif comme successeur sûr
- Fexofénadine, graphie anglaise
- Lévocétirizine, autre H1 moderne
- Triprolidine, H1 de première génération classique
- Cinnarizine, H1 avec effet antivertigineux
Questions fréquentes
Pourquoi le retrait du marché ?
En raison d'arythmies cardiaques rares mais mortelles (torsades de pointes), surtout chez les patients sous inhibiteurs du CYP3A4 ou avec hépatopathie. La fexofénadine, successeur sûr, étant disponible, le retrait était justifié.
Quelle alternative ?
La fexofénadine est le métabolite actif direct de la terfénadine, profil quasi identique sans le risque cardiaque. Disponible en pharmacie selon le dosage. Loratadine, desloratadine et lévocétirizine sont aussi des options modernes.
Tous les antihistaminiques de 2e génération sont-ils inquiétants pour le cœur ?
Non. Après l'expérience avec la terfénadine et l'astémizole, tous les suivants ont été systématiquement testés pour leurs effets sur le QT. Loratadine, cétirizine, lévocétirizine, fexofénadine et desloratadine sont considérés sûrs.
Que faire des anciens comprimés ?
Ne plus les prendre. Les rapporter en pharmacie pour élimination. Les pharmacies reprennent gratuitement les médicaments périmés ou non utilisés.
Sources
- EMA Agence européenne des médicaments
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- FDA US Food and Drug Administration
- Gelbe Liste monographie terfénadine
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