Liraglutid: GLP-1-Rezeptoragonist bei Typ-2-Diabetes und Adipositas

Liraglutid ist ein humanes Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist und gehört zu den therapeutisch bedeutsamsten Wirkstoffen der modernen Diabetologie. Es ist strukturell dem natürlichen GLP-1 zu 97 % homolog und wurde durch eine Fettsäure-Seitenkette modifiziert, die eine reversible Bindung an Albumin ermöglicht und so die Halbwertszeit auf ca. 13 Stunden verlängert. In Deutschland ist Liraglutid unter dem Handelsnamen Victoza (zur Behandlung von Typ-2-Diabetes) und Saxenda (zur Gewichtsreduktion bei Adipositas) zugelassen.

GLP-1-Rezeptoragonisten revolutionierten die Diabetesbehandlung, weil sie als erste Substanzklasse nicht nur die Blutzuckerkontrolle verbessern, sondern auch kardiovaskuläre Endpunkte und das Körpergewicht günstig beeinflussen. Die LEADER-Studie zeigte als erste große Outcome-Studie für Liraglutid eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko.

Wirkmechanismus

Liraglutid bindet an den GLP-1-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), der in Betazellen des Pankreas, im Gehirn, im Herzen, in der Lunge und im Magen exprimiert wird. In den Betazellen des Pankreas stimuliert die GLP-1-Rezeptor-Aktivierung glucoseabhängig die Insulinsekretion (Inkretineffekt): Nur bei erhöhten Blutglukosespiegeln wird Insulin ausgeschüttet, was das Hypoglykämierisiko gegenüber Sulfonylharnstoffen deutlich verringert.

Gleichzeitig hemmt Liraglutid die Glukagonsekretion aus den Alphazellen des Pankreas, ebenfalls glucoseabhängig, was die hepatische Glukoseproduktion in der postprandialen Phase reduziert. Im Magen-Darm-Trakt verlangsamt Liraglutid die Magenentleerung, was zu einem prolongierten Sättigungsgefühl und reduzierten postprandialen Blutzuckeranstiegen beiträgt.

Der Gewichtsverlust unter Liraglutid ist multifaktoriell bedingt: Über hypothalamische GLP-1-Rezeptoren (insbesondere im Nucleus arcuatus) werden Appetit und Nahrungsaufnahme reduziert. In klinischen Studien verloren Patienten unter Liraglutid (1,8 mg) im Vergleich zu Placebo durchschnittlich 2 bis 3 kg zusätzlich. In der Hochdosisformulierung (Saxenda, 3,0 mg) wurde ein mittlerer Gewichtsverlust von 8 bis 9 % des Ausgangsgewichts beobachtet.

Anwendungsgebiete

Als Victoza (0,6 mg / 1,2 mg / 1,8 mg): Liraglutid ist zur Behandlung des Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen als Monotherapie (bei Metformin-Unverträglichkeit) oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Basalinsulin zugelassen. Es eignet sich besonders für Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem kardiovaskulärem Risiko, da es als einziges GLP-1-RA einen positiven Effekt auf MACE (major adverse cardiovascular events) in der LEADER-Studie nachgewiesen hat.

Als Saxenda (3,0 mg): Liraglutid ist zur Gewichtsreduktion bei Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥30 kg/m² oder BMI ≥27 kg/m² mit mindestens einer gewichtsbedingten Komorbidität (Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie, Hypertonie, obstruktive Schlafapnoe) als Ergänzung zu kalorienreduzierter Ernährung und körperlicher Aktivität zugelassen. Auch für Jugendliche ab 12 Jahren mit Adipositas ist Saxenda zugelassen.

In der SCALE-Studie (Saxenda) zeigte sich nach 56 Wochen ein mittlerer Gewichtsverlust von 8 % gegenüber 2,6 % unter Placebo, mit deutlicher Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren und glykämischer Parameter bei prädiabetischen Patienten.

Dosierung und Einnahme

Liraglutid wird subkutan (s.c.) injiziert, einmal täglich zu einer beliebigen Tageszeit, unabhängig von Mahlzeiten. Die Injektionsstellen sind Bauch, Oberschenkel oder Oberarm; eine Rotation ist empfohlen. Liraglutid wird als Fertigpen geliefert und ist kühlschranklagerungspflichtig (2 bis 8 °C); nach Erstverwendung kann der Pen bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

Dosistitrationsschema für Victoza (Diabetes): Start mit 0,6 mg täglich für mindestens eine Woche zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit, dann Erhöhung auf 1,2 mg täglich. Wenn nach mindestens 4 Wochen eine weitere Verbesserung der Blutzuckerkontrolle gewünscht wird, kann auf 1,8 mg erhöht werden. Das Dosistitrationsschema für Saxenda (Adipositas): 0,6 mg pro Woche steigern bis zur Zieldosis von 3,0 mg täglich über 5 Wochen.

Niereninsuffizienz: Keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 15 ml/min) fehlen ausreichende Erfahrungen; Liraglutid sollte in dieser Situation nicht eingesetzt werden. Leberinsuffizienz: Keine Erfahrungen bei schwerer Leberinsuffizienz; Anwendung nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind die häufigsten und treten typischerweise zu Therapiebeginn auf. Übelkeit betrifft 15 bis 40 % der Patienten (dosisabhängig), Erbrechen 5 bis 15 %, Diarrhoe 10 bis 20 %. Diese Beschwerden sind in der Regel vorübergehend und klingen nach den ersten Wochen der Therapie ab, besonders wenn die Dosistitration langsam erfolgt. Appetitminderung ist eine erwünschte Wirkung (bei Adipositas-Indikation), wird aber von einigen Patienten als belastend empfunden.

Hypoglykämien treten unter Liraglutid-Monotherapie selten auf, da die Insulinstimulation glucoseabhängig ist. In Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen steigt das Hypoglykämierisiko jedoch erheblich an; in diesen Situationen sollte die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins reduziert werden.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Juckreiz) sind mild und selten. Pankreatitis ist eine seltene, aber schwere Nebenwirkung; bei Patienten mit Bauchschmerzen sollte Liraglutid sofort abgesetzt und auf Pankreatitis untersucht werden. Schilddrüsentumore (C-Zell-Karzinom): Im Tierversuch (Ratten, Mäuse) wurde unter GLP-1-RA eine erhöhte Rate an C-Zell-Tumoren beobachtet; für den Menschen ist die Relevanz unklar, jedoch gilt eine Schilddrüsenkarzinom-Anamnese als Kontraindikation.

Wechselwirkungen

Die verzögerte Magenentleerung durch Liraglutid kann die Resorption oral eingenommener Arzneimittel beeinflussen. Substanzen mit enger therapeutischer Breite und zeitabhängiger Resorption (z. B. Warfarin, Levothyroxin, Digoxin, orale Kontrazeptiva) sollten daher mit erhöhter Aufmerksamkeit überwacht werden, auch wenn klinisch signifikante Interaktionen in Studien bisher nicht belegt wurden.

Insulin und Sulfonylharnstoffe: Die Kombination erhöht das Hypoglykämierisiko. Bei Kombination mit Basalinsulin sollte die Insulindosis bei Therapiebeginn um 10 bis 20 % reduziert werden; bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen wie Glibenclamid wird eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs empfohlen.

Keine klinisch relevante Interaktion mit Metformin, Sitagliptin, Atorvastatin, Digoxin, Lisinopril oder Paracetamol wurde in dedizierten Interaktionsstudien festgestellt.

Besondere Hinweise

Pankreatitis-Risiko: Liraglutid sollte bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht eingesetzt werden. Bei akuten oder anhaltenden abdominellen Schmerzen (typisch für Pankreatitis) muss Liraglutid sofort abgesetzt werden. Das absolute Pankreatitis-Risiko ist unter GLP-1-RA gering, aber real; andere Risikofaktoren (Gallensteine, Alkohol) sollten berücksichtigt werden.

Schilddrüse: Bei Patienten mit Schilddrüsen-C-Zell-Karzinom (medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder MEN-2-Syndrom in der Eigen- oder Familienanamnese ist Liraglutid kontraindiziert. Regelmäßige Schilddrüsenuntersuchungen sind unter Liraglutid nicht generell empfohlen, aber bei entsprechender Anamnese oder Symptomen (Halsschwellung, Heiserkeit, Dysphagie) sinnvoll.

Schwangerschaft und Stillzeit: Liraglutid ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine effektive Verhütungsmethode anwenden; bei Kinderwunsch sollte Liraglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Victoza® (Liraglutid 6 mg/ml), Novo Nordisk, aktueller Stand
• Fachinformation Saxenda® (Liraglutid 6 mg/ml), Novo Nordisk, aktueller Stand
• Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322 (LEADER-Studie)
• Pi-Sunyer X et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11–22 (SCALE-Studie)
• DDG Praxisempfehlung Pharmakotherapie des Typ-2-Diabetes, 2023