Flucloxacillin: Wirkung bei Staphylokokken Infektionen

Flucloxacillin (Handelsnamen Staphylex sowie Generika) ist ein Schmalspektrum Penicillin aus der Gruppe der Isoxazolylpenicilline. Sein Profil ist auf grampositive Erreger zugeschnitten, allen voran auf Methicillin sensible Staphylococcus aureus (MSSA). Wegen seiner Stabilität gegenüber den von vielen Staphylokokken gebildeten Beta Laktamasen (Penicillinasen) gilt Flucloxacillin als Mittel der ersten Wahl bei nachgewiesener oder hochgradig verdachtsmäßiger MSSA Infektion.

Flucloxacillin spielt eine wichtige Rolle in der Therapie von Hautinfektionen, Knochen und Gelenkinfektionen, Endokarditis und Bakteriämie durch MSSA. Bei Verdacht auf Methicillin resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) oder bei schwerer Penicillinallergie ist Flucloxacillin nicht geeignet, dann werden Glykopeptide (Vancomycin) oder Lipopeptide (Daptomycin) eingesetzt. Eine sorgfältige Indikationsstellung mit Erregernachweis und Antibiogramm ist die Grundlage einer erfolgreichen Therapie.

Wirkmechanismus

Wie alle Beta Laktame hemmt Flucloxacillin die bakterielle Zellwandsynthese. Es bindet an Penicillin bindende Proteine (PBPs) in der bakteriellen Membran und blockiert dadurch die Quervernetzung der Peptidoglycan Schicht. Geschwächte Zellwand und osmotische Instabilität führen zur Lyse des Bakteriums. Flucloxacillin wirkt vor allem auf grampositive Erreger einschließlich Streptokokken und Staphylokokken, die im Vergleich zu gramnegativen Bakterien eine deutlich dickere Peptidoglycan Schicht haben.

Der entscheidende Vorteil gegenüber klassischem Penicillin G und Aminopenicillinen ist die strukturell modifizierte Seitenkette mit Isoxazolring. Sie schützt das Beta Laktam vor Hydrolyse durch Penicillinasen, die etwa 80 bis 90 Prozent der Staphylococcus aureus Stämme bilden. Methicillin resistente Stämme tragen ein verändertes PBP2a, an das Flucloxacillin nicht mehr ausreichend bindet. Dadurch ist die Substanz bei MRSA wirkungslos.

Pharmakokinetisch zeichnet sich Flucloxacillin durch eine hohe Plasmaproteinbindung (etwa 95 Prozent) aus. Die Halbwertszeit beträgt rund 1 Stunde, weshalb mehrfach tägliche Gaben üblich sind. Eliminiert wird die Substanz überwiegend renal in unveränderter Form. Bei Niereninsuffizienz steigen Spiegel und Halbwertszeit an, eine Dosisanpassung ist erforderlich.

Anwendungsgebiete

• Haut und Weichteilinfektionen wie Erysipel, Impetigo, Phlegmone, Wundinfektionen durch grampositive Erreger
• Osteomyelitis und septische Arthritis bei nachgewiesener MSSA Infektion
• Endokarditis durch MSSA, hochdosiert intravenös, häufig in Kombination mit weiteren Antibiotika
• Pneumonie durch grampositive Erreger, vor allem ambulant erworben mit Hinweis auf Staphylokokken
• Mastitis bei stillenden Frauen, häufig Methicillin sensibler Staphylococcus aureus
• Sepsis und Bakteriämie bei MSSA, intravenöse Gabe, hohe Dosis, lange Therapiedauer
• Periorbitale Cellulitis und Mandelabszess in spezialisierten Settings

Bei MRSA, Anaerobiern, Streptococcus pneumoniae mit reduzierter Penicillinempfindlichkeit, Mischflora bei intraabdominalen Infektionen und gramnegativen Erregern ist Flucloxacillin nicht ausreichend.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene oral: 500 mg bis 1 g vier mal täglich über 7 bis 10 Tage bei unkomplizierten Infektionen.

Erwachsene intravenös: 1 bis 2 g alle vier bis sechs Stunden, in der Endokarditis bis 12 g pro Tag verteilt auf vier bis sechs Einzeldosen.

Pädiatrisch: 12,5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht vier mal täglich oral, intravenös bis 50 mg pro kg in vier bis sechs Einzeldosen, je nach Schwere der Infektion.

Einnahme oral: nüchtern, mindestens 30 bis 60 Minuten vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, weil Nahrung die Resorption deutlich reduziert. Mit reichlich Wasser einnehmen.

Niereninsuffizienz: bei eGFR unter 30 ml pro Minute Dosisreduktion (Verlängerung des Dosisintervalls) erforderlich. Leberinsuffizienz: Vorsicht wegen Risiko der Hepatotoxizität.

Therapiedauer: bei einfachen Hautinfektionen 7 bis 10 Tage, bei Osteomyelitis vier bis sechs Wochen, bei Endokarditis vier bis sechs Wochen, individuell nach Verlauf und Erregerbestimmung.

Nebenwirkungen

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Hautausschlag, allergische Reaktionen.

Gelegentlich: Erhöhung der Lebertransaminasen, Eosinophilie, leichte Leukopenie, lokale Reizung an der Infusionsstelle, Phlebitis bei intravenöser Gabe.

Selten, aber relevant: Cholestatische Hepatitis, häufig mit Latenz von bis zu acht Wochen nach Therapieende. Risikofaktoren sind Alter über 55 Jahre, weibliches Geschlecht, längere und höhere Dosen sowie genetische Disposition (HLA B 5701). Symptome sind Übelkeit, Müdigkeit, Pruritus, Ikterus, dunkler Urin und heller Stuhl. Bei Verdacht sofortiges Absetzen.

Allergische Reaktionen: sofort einsetzende Anaphylaxie ist selten, aber lebensbedrohlich. Patienten mit bekannter Penicillinallergie keinen Flucloxacillin Versuch starten. Schwere kutane Reaktionen wie Stevens Johnson Syndrom oder DRESS sind sehr selten.

Nieren: akute interstitielle Nephritis ist beschrieben, klinisch durch Eosinophilie, Hautausschlag und Kreatininanstieg gekennzeichnet.

Bei intravenöser Hochdosistherapie: Hypokaliämie, Hypernatriämie und gelegentlich neurologische Symptome bei Akkumulation. Plasmaspiegel und Elektrolyte sind in der Endokarditistherapie ein wichtiger Bestandteil des Monitorings.

Wechselwirkungen

• Probenecid: hemmt die tubuläre Sekretion und erhöht Flucloxacillinspiegel und Wirkdauer.
• Methotrexat: Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren und die Toxizität erhöhen, vor allem in onkologischen Hochdosisregimen.
• Orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon): einzelne Berichte über Veränderung der INR, klinisch relevant nur in Einzelfällen, INR Kontrolle in der ersten Therapiewoche.
• Bakteriostatische Antibiotika (Tetrazykline, Erythromycin): theoretischer Antagonismus, klinisch selten relevant, in der Praxis Kombination meiden.
• Paracetamol bei Hochdosistherapie: sehr selten Bildung von 5 Oxoprolin und metabolischer Azidose bei kritisch kranken Patienten mit reduzierter Glutathionreserve.
• Antikonzeptiva: theoretische Verminderung der Wirksamkeit, klinische Bedeutung bei standardmäßiger Anwendung gering, bei langer Antibiotikatherapie und Diarrhoe vorsichtshalber zusätzliche Kontrazeption.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Flucloxacillin gilt in der Schwangerschaft nach langjähriger Erfahrung als sicher und ist Mittel der Wahl bei MSSA Infektionen, etwa Mastitis. Stillzeit: minimaler Übergang in die Muttermilch, Stillen unter Therapie möglich.

Kinder: in der Pädiatrie etabliert, Dosierung gewichtsadaptiert. Saft Formulierungen sind verfügbar.

Penicillinallergie: bekannte Penicillinallergie ist eine Kontraindikation. Bei unklarer Anamnese sollte vor Erstgabe eine genaue Befragung und gegebenenfalls allergologische Abklärung erfolgen, weil viele angegebene Penicillinallergien nicht bestätigt werden können.

Therapiebegleitung: bei Hochdosistherapie und längerer intravenöser Gabe sind Leberwerte, Nierenwerte, Differentialblutbild und Elektrolyte regelmäßig zu kontrollieren. Bei Patienten über 55 Jahre und länger als zwei Wochen Therapie wird besondere Aufmerksamkeit auf cholestatische Hepatitis empfohlen.

Resistenzlage: in Deutschland sind etwa 1 bis 2 Prozent der Staphylococcus aureus Isolate MRSA, in Krankenhäusern etwas höher. Bei lokal höherer Prävalenz oder bei besonderen Risikofaktoren (Krankenhaus, Pflegeeinrichtung, Hämodialyse, frühere MRSA Besiedlung) muss die empirische Therapie angepasst werden.

Antibiotikaverantwortung: kein Antibiotikum ohne Indikation und Erregerverdacht. Eine Therapie sollte nach Antibiogramm gezielt angepasst und in der Dauer streng begrenzt werden.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Flucloxacillin Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zu Haut, Knochen und Endokarditis Infektionen
• Robert Koch Institut, antibakterielle Resistenz Surveillance