Foscarnet: Pyrophosphat Analogon gegen CMV und Aciclovir resistente Herpesviren
Foscarnet ist ein nicht nukleosidisches antivirales Mittel aus der Klasse der Pyrophosphat Analoga. Es wurde 1991 zugelassen und ist Reservetherapeutikum bei Cytomegalievirus (CMV) Infektionen, vor allem im immunsupprimierten Setting (HIV, nach Stammzelltransplantation, nach Organtransplantation), sowie bei Aciclovir resistenten Herpes simplex und Varizella zoster Virus Infektionen. Bekannter Handelsname ist Foscavir.
Foscarnet hat im klinischen Alltag eine Nische als Zweitlinien oder Drittlinientherapie, weil es ausschließlich intravenös verabreicht werden muss und die Nephrotoxizität sowie die Elektrolytstörungen häufig limitierend sind. Bei Aciclovir oder Ganciclovir resistenten Virusstämmen ist Foscarnet jedoch oft die einzige Option und kann lebensrettend sein. Eine sorgfältige Indikationsstellung und intensives Monitoring sind Voraussetzung für eine sichere Anwendung.
Wirkmechanismus
Foscarnet ist das Trinatriumsalz der Phosphonoameisensäure (PFA), ein Pyrophosphat Analogon. Anders als Aciclovir oder Ganciclovir, die als Nukleosidanaloga in der Zelle phosphoryliert und in die virale DNA eingebaut werden, hemmt Foscarnet die virale DNA Polymerase direkt durch reversible Bindung an die Pyrophosphatbindungsstelle.
Der entscheidende Vorteil ist, dass Foscarnet keine virale Thymidinkinase zur Aktivierung benötigt. Aciclovir und Ganciclovir sind auf die viruseigene Thymidinkinase (TK) oder Phosphotransferase angewiesen, weshalb Resistenzen über Mutationen in diesen viralen Enzymen entstehen können. Foscarnet wirkt auch auf solche TK defekten Stämme, die gegen Aciclovir oder Ganciclovir resistent sind.
Foscarnet wirkt gegen Cytomegalievirus, Herpes simplex 1 und 2, Varizella zoster Virus, Epstein Barr Virus und HHV 6, sowie gegen humane Hepatitis B und HIV (allerdings ohne klinische Relevanz). Pharmakokinetisch wird Foscarnet nicht oral resorbiert, intravenöse Halbwertszeit etwa 3 Stunden, Eliminierung renal in unveränderter Form. Im Knochengewebe akkumuliert es langfristig, mit unklarer klinischer Bedeutung.
Anwendungsgebiete
- CMV Retinitis bei AIDS Patientinnen und Patienten: Erstlinie oder bei Ganciclovir Resistenz
- Andere CMV Erkrankungen bei Immunsupprimierten: Pneumonie, Kolitis, Enzephalitis, Hepatitis bei HIV oder nach Transplantation
- Aciclovir resistente Herpes simplex Infektionen: bei HIV oder Stammzelltransplantation, mukokutan oder systemisch
- Aciclovir resistente Varizella zoster Virus Infektionen: bei Immunsupprimierten
- Off label: HHV 6 Reaktivierung nach Stammzelltransplantation
Dosierung und Anwendung
CMV Retinitis Induktion: 60 mg/kg alle 8 Stunden oder 90 mg/kg alle 12 Stunden über 14 bis 21 Tage. Erhaltungsdosis: 60 bis 90 mg/kg einmal täglich.
Aciclovir resistente HSV/VZV: 40 mg/kg alle 8 Stunden über 14 bis 21 Tage. Bei beiden Indikationen ist die intravenöse Gabe über mindestens eine Stunde erforderlich, um Krampfanfälle und Hypokalzämie durch zu rasche Infusion zu vermeiden.
Niereninsuffizienz: Dosisanpassung nach Kreatinin Clearance ist obligatorisch und wird mehrfach pro Woche überprüft, da Foscarnet selbst nephrotoxisch ist und sich daher die Kreatinin Clearance unter Therapie ändert.
Hydrierung: Patientinnen und Patienten sollten 1 bis 2 Liter NaCl 0,9 Prozent vor jeder Foscarnet Infusion erhalten, um die Nephrotoxizität zu reduzieren.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Nephrotoxizität mit akuter Niereninsuffizienz, Elektrolytstörungen (Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperphosphatämie), Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, genitale Ulzera (besonders bei unbeschnittenen Männern wegen lokaler Akkumulation im Urin).
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Krampfanfälle (vor allem bei rascher Infusion oder Elektrolytstörungen), neurologische Symptome wie Tremor, Parästhesien, Konfusion. Knochenmarksuppression mit Neutropenie und Thrombozytopenie.
Schwerwiegend: akutes Nierenversagen bis Dialysepflicht, schwere Krampfanfälle bei Hypokalzämie, Herzrhythmusstörungen durch QT Verlängerung, Pankreatitis, Hepatotoxizität.
Wichtig: Foscarnet ist eines der nephrotoxischsten antiviralen Mittel. Engmaschiges Monitoring von Kreatinin, Calcium, Magnesium, Phosphat und Kalium mehrmals pro Woche ist Standard. Bei Anstieg des Kreatinins um mehr als 50 Prozent oder neuen Elektrolytstörungen Therapieanpassung oder Pausierung.
Wechselwirkungen
- Andere nephrotoxische Wirkstoffe (Aminoglykoside, Amphotericin B, Cyclosporin, Tacrolimus, NSAR, Vancomycin, Aciclovir hochdosiert): additive Nephrotoxizität, Kombination möglichst vermeiden oder engmaschig monitorieren
- Pentamidin intravenös: additive Hypokalzämie und Nephrotoxizität, Kombination möglichst meiden
- QT verlängernde Wirkstoffe: additive QT Verlängerung, EKG Monitoring
- Ritonavir und andere HIV Proteasehemmer: nephrotoxisches Risiko erhöht
- Calcium und Magnesium Substitution: obligat zur Vorbeugung und Behandlung der Elektrolytstörungen
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert wegen Teratogenität in Tierversuchen. Bei lebensbedrohlichen CMV Erkrankungen in der Schwangerschaft Risiko Nutzen Abwägung.
Genitale Ulzera: Foscarnet wird zu hohem Anteil unverändert renal ausgeschieden und kann nach Miktion lokale Reizung im Genitalbereich verursachen, vor allem bei unbeschnittenen Männern. Sorgfältige Genital und Hauthygiene nach Wasserlassen reduziert das Risiko.
Anwendung nur mit zentralem Venenkatheter: Foscarnet ist gewebsreizend und sollte ausschließlich über zentralvenösen Zugang verabreicht werden, vor allem bei höheren Dosen.
Hospitalisierung: Foscarnet Therapie erfolgt fast ausschließlich stationär oder über Tagesklinik wegen der Notwendigkeit von Hydrierung, engmaschigem Monitoring und Elektrolytkorrektur.
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Häufig gestellte Fragen
Wann wird Foscarnet eingesetzt?
Foscarnet ist Reservemedikament bei CMV Infektionen, wenn Ganciclovir oder Valganciclovir nicht eingesetzt werden können oder versagen, sowie bei Aciclovir resistenten Herpes simplex oder Varizella zoster Infektionen. Vor allem bei HIV positiven Patientinnen und Patienten mit CMV Retinitis und nach Stammzelltransplantation hat Foscarnet seine Bedeutung.
Warum ist Foscarnet so nephrotoxisch?
Foscarnet wird zu hohem Anteil unverändert renal ausgeschieden und kann in den Tubuli akkumulieren. Es bindet außerdem an Calcium und kann Calciumphosphat Präzipitate in den Tubuli bilden. Eine ausreichende Hydrierung mit 1 bis 2 Liter NaCl vor jeder Infusion und regelmäßige Kreatininkontrolle sind essenziell, um die Nephrotoxizität zu reduzieren.
Was ist der Unterschied zu Ganciclovir?
Ganciclovir ist ein Nukleosidanalogon, das durch die viruseigene UL97 Kinase aktiviert werden muss. Foscarnet ist ein Pyrophosphat Analogon, das direkt die DNA Polymerase hemmt, ohne Aktivierung. Daher wirkt Foscarnet auch gegen UL97 oder TK defekte resistente Stämme. Ganciclovir wirkt vor allem gegen CMV (mit oraler Form Valganciclovir), Foscarnet gegen ein breiteres Spektrum von Herpesviren, ist aber toxischer.
Welche Symptome sind Warnzeichen unter Foscarnet?
Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien um den Mund, Muskelkrämpfe sind Hinweise auf Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Ein deutlicher Anstieg des Serumkreatinins weist auf Niereninsuffizienz hin. Bei diesen Symptomen sollte sofort das Behandlungsteam informiert werden.
Quellen
- Gelbe Liste, Foscarnet Wirkstoffprofil
- AWMF Leitlinien CMV bei HIV und nach Transplantation
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- EMA Fachinformationen Foscarnet Präparate
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