Methadon: Substitutionstherapie und Schmerzbehandlung

Methadon (Handelsnamen unter anderem L Polamidon, Methaddict sowie generische Lösungen) ist ein synthetisches Opioid und ein voller Agonist am μ Opioidrezeptor. In Deutschland wird Methadon vor allem in der Substitutionsbehandlung der Opioidabhängigkeit eingesetzt. Daneben ist es ein wichtiger Bestandteil der spezialisierten Schmerztherapie, vor allem bei chronischem Schmerz mit komplexer Vorgeschichte oder bei refraktärer Tumorschmerzproblematik. Methadon wird in Deutschland als Razemat oder als Levomethadon angeboten, wobei Levomethadon die analgetisch und substituierend wirksame Linksdrehende Form ist und in geringerer Dosis vergleichbar wirkt.

Methadon ist im Vergleich zu kurzwirksamen Opioiden wegen seiner langen und variablen Halbwertszeit anspruchsvoll. Die Anfangsphase einer Therapie ist die kritischste, weil sich der Wirkspiegel über Tage aufbaut. Ein zu schnelles Aufdosieren führt zur Kumulation und erhöht das Risiko einer Atemdepression mit potenziell tödlichem Ausgang. Methadon gehört deshalb in die Hand erfahrener Ärztinnen und Ärzte mit suchtmedizinischer oder schmerzmedizinischer Spezialisierung.

Wirkmechanismus

Als voller μ Agonist aktiviert Methadon die opioiderge Schmerzmodulation auf spinaler und supraspinaler Ebene. Anders als reine μ Agonisten hat Methadon zusätzlich antagonistische Wirkung am NMDA Rezeptor. Diese NMDA Komponente ist klinisch bedeutsam, weil sie Toleranzentwicklung verlangsamen und neuropathische Schmerzanteile besser adressieren kann. Außerdem hemmt Methadon moderat die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin.

Die Halbwertszeit ist mit 15 bis 60 Stunden lang und individuell stark schwankend. Steady State wird erst nach drei bis sieben Tagen erreicht. Der Abbau erfolgt überwiegend hepatisch über CYP3A4, in geringerem Umfang CYP2B6 und CYP2D6. Genetische Varianten und Komedikation beeinflussen die Plasmaspiegel deutlich, was die Vorhersagbarkeit erschwert. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (etwa 85 bis 90 Prozent), die Verteilung ins Gewebe ausgeprägt.

Klinisch relevant ist die dosisabhängige Verlängerung der QT Zeit. Methadon blockiert den hERG Kaliumkanal am Myokard, was bei Risikofaktoren (Elektrolytstörungen, weitere QT verlängernde Medikamente, kongenitale Syndrome) Torsade de Pointes auslösen kann. EKG Kontrollen sind Teil einer sicheren Therapieführung, vor allem bei Dosen über 100 mg pro Tag.

Anwendungsgebiete

• Substitutionsbehandlung der Opioidabhängigkeit, langjährige Erfahrung, gute Stabilisierung sozialer und gesundheitlicher Situation
• Schwere chronische Schmerzen, vor allem bei Versagen anderer starker Opioide oder bei neuropathischen Anteilen
• Tumorschmerz in der spezialisierten Palliativmedizin, oft als Rotationsoption nach Toleranz oder Nebenwirkungen anderer Opioide
• Therapie der opioidassoziierten Hyperalgesie nach interdisziplinärer Indikationsstellung

Wegen der pharmakokinetischen Komplexität gilt Methadon nicht als Mittel der ersten Wahl in der akuten Schmerztherapie oder im postoperativen Bereich, dort sind besser steuerbare Opioide wie Morphin oder Oxycodon üblich.

Dosierung und Einnahme

Substitution Erwachsene: Beginn mit 10 bis 30 mg Methadon Razemat oder 5 bis 15 mg Levomethadon oral, anschließende Titration in den ersten Tagen vorsichtig in 5 bis 10 mg Schritten unter ärztlicher Beobachtung. Erhaltungsdosis individuell 60 bis 120 mg pro Tag, in Einzelfällen höher.

Schmerztherapie: Equianalgetische Umrechnung ist nicht linear. Bei Wechsel von hochdosiertem Morphin auf Methadon muss die Methadondosis nichtlinear reduziert werden, weil der NMDA antagonistische Effekt die Wirkstärke überproportional steigert. Die Umstellung gehört in die Hand erfahrener Schmerzmediziner mit standardisierten Protokollen.

Verabreichung: in der Substitutionsbehandlung als Lösung zur einmal täglichen Einnahme unter Sichtkontrolle, in der Schmerztherapie meist auf zwei bis drei Tagesdosen verteilt. Methadon ist in Deutschland Betäubungsmittelpflichtig und wird auf einem speziellen Rezept verschrieben.

Niereninsuffizienz: Methadon ist eines der bevorzugten Opioide bei Niereninsuffizienz, da es überwiegend hepatisch metabolisiert wird. Leberinsuffizienz: bei schwerer Beeinträchtigung Spiegelkontrollen und individualisierte Dosis. Ältere Patienten: Startdosis halbieren, langsamere Titration, EKG vor Therapiebeginn.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Verstopfung, Müdigkeit, Übelkeit, Schwitzen, Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerzen.

Häufig: Erbrechen, Schlafstörungen oder im Gegenteil Tagesmüdigkeit, Gewichtszunahme, Libidoverlust, erektile Dysfunktion, Zyklusstörungen, Ödeme, Appetitverlust.

Kardial: QT Verlängerung mit Risiko für Torsade de Pointes, vor allem bei Dosen über 100 mg pro Tag, bei Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder gleichzeitiger Einnahme weiterer QT verlängernder Substanzen.

Atemwege: Atemdepression bei zu schneller Aufdosierung, bei zusätzlichen ZNS Dämpfern (Benzodiazepine, Alkohol, Pregabalin) oder bei Patienten mit Schlafapnoe deutlich gesteigert.

Endokrin: sekundärer Hypogonadismus, Hyperprolaktinämie, Veränderungen der Cortisolsekretion. Bei Dauertherapie sind Laborkontrollen und Symptommonitoring sinnvoll.

Wechselwirkungen

• CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Grapefruitsaft): erhöhte Methadonspiegel, Atemdepressions und QT Risiko.
• CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskraut): reduzierte Spiegel, drohende Unterdosierung mit Entzugserscheinungen.
• QT verlängernde Wirkstoffe (Amiodaron, Sotalol, einige Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin, Antimykotika der Azolgruppe, Citalopram in höherer Dosis): kumulative QT Verlängerung mit Arrhythmierisiko.
• Benzodiazepine, Z Substanzen, Alkohol, Pregabalin, Gabapentin: verstärkte zentrale Dämpfung und Atemdepression.
• SSRI, SNRI, MAO Hemmer, Trizyklika, Linezolid, Tramadol, Methylenblau: Risiko Serotoninsyndrom.
• Naloxon, Naltrexon: Aufhebung der Methadonwirkung mit akutem Entzug.
• Diuretika, Glukokortikoide: Hypokaliämie und Hypomagnesiämie als Risikoverstärker für Torsade de Pointes.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Substitution sollte fortgesetzt werden, ein Entzugsversuch in der Schwangerschaft ist potenziell gefährlich. Geburt und Wochenbett werden idealerweise an einer spezialisierten Klinik begleitet, das Neugeborene wird auf neonatales Abstinenzsyndrom überwacht. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch in geringen Mengen, Stillen unter stabiler Substitution in der Regel möglich, individuelle Beratung mit Pädiatrie.

Kinder: Schmerztherapie nur in spezialisierten Zentren der pädiatrischen Onkologie und Palliativmedizin.

EKG: Vor Beginn und unter Therapie regelmäßig, vor allem bei Dosen über 100 mg pro Tag oder bei Risikofaktoren. Bei QTc über 500 ms Therapieanpassung dringend prüfen, sicherheitsrelevante Hypokaliämie und Hypomagnesiämie ausgleichen.

Schlafapnoe und COPD: Vorsicht, Atemtests und gegebenenfalls Polysomnographie sinnvoll. Komedikation mit anderen Atemdämpfern minimieren.

Verkehrstüchtigkeit: während der Eindosierungsphase und bei Dosisänderung individuell zu prüfen, bei stabiler Substitution häufig erhalten.

Aufbewahrung: Methadon ist hochpotent und schon kleine Mengen können bei opioid naiven Personen, vor allem bei Kindern, lebensgefährlich sein. Sichere Aufbewahrung in verschließbarem Behältnis ist Pflicht.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Methadon Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zur Substitutionsbehandlung Opioidabhängiger
• EMA, Europäische Arzneimittelagentur