Neostigmin: Wirkung als Cholinesterasehemmer

Neostigmin (Handelsnamen Neostig, Neostigmin sowie Generika) ist ein peripher wirkender Cholinesterasehemmer, der seit den 1930er Jahren in Anästhesie, Notfall und Suchtmedizin etabliert ist. In Deutschland wird Neostigmin vor allem in zwei klinischen Settings angewendet: in der Anästhesie zur Antagonisierung nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien wie Rocuronium, Vecuronium oder Cisatracurium, und bei Myasthenia gravis als parenterale Akuttherapie, wenn orale Pyridostigmingabe nicht möglich ist. Daneben kommt Neostigmin bei postoperativer Magen Darm Atonie, Harnverhalt nach Operationen und in spezialisierten Indikationen zum Einsatz.

Charakteristisch ist die quartäre Ammoniumstruktur, die die Blut Hirn Schranke kaum überquert. Damit wirkt Neostigmin überwiegend peripher und löst weniger zentralnervöse Nebenwirkungen aus als das tertiäre Physostigmin. Die parenterale Verabreichung mit raschem Wirkungseintritt macht Neostigmin zu einem wertvollen Werkzeug der Akutmedizin. Die Anwendung gehört in die Hand erfahrener Anästhesisten oder Internisten, weil cholinerge Krisen mit Bradykardie und Bronchospasmus möglich sind.

Wirkmechanismus

Neostigmin hemmt reversibel das Enzym Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt der neuromuskulären Endplatte und der parasympathischen Synapsen. Dadurch steigt die Konzentration von Acetylcholin lokal an, was die Wirkung der nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien (kompetitive Antagonisten am nikotinischen Rezeptor) verdrängt. Die motorische Endplatte wird wieder aktivierbar, die Muskelfunktion stellt sich her.

An parasympathischen Synapsen entsteht durch erhöhtes Acetylcholin eine cholinerge Stimulation: Bradykardie, Bronchospasmus, Hypersalivation, Schwitzen, Bauchkrämpfe, gesteigerte Magen Darm Aktivität, Pupillenverengung. Um diese Begleitwirkungen auf das parasympathische System zu kontrollieren, wird Neostigmin in der Anästhesie typischerweise mit einem Anticholinergikum wie Atropin oder Glycopyrronium kombiniert.

Pharmakokinetisch ist Neostigmin schlecht oral resorbierbar (etwa 1 bis 2 Prozent), parenterale Anwendung steht im Vordergrund. Die Halbwertszeit beträgt nach intravenöser Gabe etwa 50 bis 90 Minuten. Der Abbau erfolgt durch unspezifische Plasmaesterasen und renal. Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Wirkdauer.

Anwendungsgebiete

• Antagonisierung nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien in der Anästhesie nach Vollnarkose mit Rocuronium, Vecuronium, Cisatracurium oder Mivacurium
• Myasthenia gravis, parenteral bei Schluckstörung oder myasthenischer Krise als Überbrückung bis intensivmedizinische Maßnahmen greifen
• Postoperative Darmatonie mit fehlender Peristaltik nach abdominellen Operationen
• Postoperative Harnverhaltung bei Patienten ohne mechanische Obstruktion
• Adjuvant in der Pseudoobstruktion (Ogilvie Syndrom) bei akuter colonischer Pseudoobstruktion
• Diagnostischer Test bei Verdacht auf Myasthenia gravis (heute selten, weil moderne Diagnostik bevorzugt wird)

Neostigmin ist nicht für die orale Dauertherapie der Myasthenia gravis geeignet, weil die Bioverfügbarkeit gering ist. Hier ist Pyridostigmin Mittel der Wahl. Bei depolarisierenden Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin ist Neostigmin nicht geeignet, weil es deren Wirkung sogar verlängern kann.

Dosierung und Anwendung

Antagonisierung in Anästhesie: 0,03 bis 0,07 mg pro kg Körpergewicht intravenös, in Kombination mit Atropin (0,015 bis 0,02 mg pro kg) oder Glycopyrronium (etwa 0,01 mg pro kg) zur Kontrolle der parasympathischen Wirkungen. Üblich sind 1 bis 5 mg Neostigmin als Standarddosis bei Erwachsenen.

Myasthenia gravis parenteral: 0,5 bis 2,5 mg subkutan oder intramuskulär, bei akuter Krise auch intravenös. Wirkungsdauer 2 bis 4 Stunden.

Postoperative Darmatonie: 0,5 mg subkutan oder intramuskulär, gegebenenfalls Wiederholung nach 4 bis 6 Stunden. Voraussetzung: keine mechanische Obstruktion.

Postoperative Harnverhaltung: 0,5 mg subkutan, in der Regel einmalige Anwendung mit Verlaufsbeobachtung.

Pädiatrisch: Anwendung in der pädiatrischen Anästhesie etabliert, gewichtsadaptiert.

Niereninsuffizienz: bei eGFR unter 30 ml pro Minute Dosisreduktion und längere Beobachtung wegen verlängerter Wirkdauer. Leberinsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendungstechnik in der Anästhesie: langsame intravenöse Gabe über etwa eine Minute, kontinuierliches EKG Monitoring, Atropin oder Glycopyrronium bereithalten, bei Bradykardie oder Bronchospasmus sofort eingreifen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: vermehrter Speichelfluss, Schwitzen, Tränenfluss, Bauchkrämpfe, vermehrte Magen Darm Aktivität, Pupillenverengung.

Häufig: Bradykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Muskelfaszikulationen, Tremor, Kopfschmerzen.

Gelegentlich bis selten: Bronchospasmus, vor allem bei Asthma, AV Block, allergische Hautreaktionen, Hypotonie, Sehstörungen.

Cholinerge Krise: bei Überdosierung kann durch Übermaß an Acetylcholin eine paradoxe Muskelschwäche eintreten, ähnlich einer myasthenischen Krise. Klinisch fallen zusätzlich starke cholinerge Begleitsymptome auf (Bauchkrämpfe, Speichelfluss, enge Pupillen, vermehrte Sekrete). Eine cholinerge Krise ist intensivmedizinisch zu behandeln, gegebenenfalls mit Atropin als Antidot.

Bei Asthma: Bronchospasmus möglich. Vor Anwendung Asthmaanamnese erfragen, Bronchodilatatoren bereithalten.

Bei Bradykardie und AV Block: Verstärkung möglich, daher Atropin oder Glycopyrronium bereithalten und Patienten mit kardialen Vorerkrankungen sorgfältig beobachten.

Wechselwirkungen

• Atropin und Glycopyrronium: gewollte Kombination zur Kontrolle der peripheren cholinergen Nebenwirkungen, Standard in der Anästhesie.
• Anticholinergika (Trizyklika, Antihistaminika erster Generation, Spasmolytika): pharmakologischer Antagonismus, gegenseitige Wirkungsabschwächung.
• Aminoglykoside, Tetrazykline, Polymyxine, Lithium, Magnesium intravenös: reduzieren die neuromuskuläre Übertragung, können den Antagonisierungseffekt von Neostigmin abschwächen.
• Andere Cholinesterasehemmer wie Pyridostigmin: additive Wirkungen, in der Akutsituation nicht parallel anwenden.
• Beta Blocker und Calcium Antagonisten: zusätzliche Bradykardie und kardiale Reizleitungsverzögerung.
• Succinylcholin: bei nicht abgebauten Neostigminresten kann die Wirkdauer von Succinylcholin verlängert werden.
• Inhalationsanästhetika (Sevofluran, Isofluran, Desfluran): verstärken die Wirkung nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien, was die Antagonisierung mit Neostigmin erschwert. Eine ausreichende Erholung der neuromuskulären Funktion vor Antagonisierung ist Pflicht.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: bei vital indizierter Anwendung möglich. Bei Myasthenia gravis Mutter werden vor Geburt parenterale Antagonisten der Anticholinesterase wie Atropin bereitgehalten. Stillzeit: kein klinisch relevanter Übergang in die Muttermilch nach Einzeldosis.

Kinder: in der pädiatrischen Anästhesie etabliert, gewichtsadaptiert.

Vor Anwendung in Anästhesie: Erholung der neuromuskulären Funktion bestätigen (TOF Ratio über 0,2 oder Train of Four mit zwei sichtbaren Antworten), Atropin oder Glycopyrronium bereithalten, Bronchodilatator bereithalten.

Bei Myasthenia gravis: Cholinerge und myasthenische Krise unterscheiden lernen. Die Kombination beider ist sehr selten, klinisch fast immer eindeutig durch Anwesenheit oder Fehlen der peripheren cholinergen Begleitsymptome.

Sugammadex als Alternative: Sugammadex ist ein moderner Antagonist von Rocuronium und Vecuronium, der direkt an das Muskelrelaxans bindet und es inaktiviert. Es ist schneller wirksam als Neostigmin und hat keine cholinergen Nebenwirkungen. Bei Patienten mit Asthma oder Bradykardie ist Sugammadex eine sicherere Option, allerdings teurer und nicht für alle Relaxanzien geeignet.

Lifestyle: bei Patienten mit Myasthenia gravis ergänzen ausreichend Schlaf, Vermeidung von Hitze und körperlicher Erschöpfung, frühe Behandlung von Infekten und Vorsicht mit Medikamenten, die die Erkrankung verschlechtern, die Therapie.

Verkehrstüchtigkeit: nach Anästhesie und parenteraler Anwendung ist die Reaktionsfähigkeit eingeschränkt, individuelle Beurteilung in der postoperativen Phase.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Neostigmin Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zu Anästhesie und Myasthenia gravis
• Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin