Rivaroxaban: direkter Faktor-Xa-Hemmer zur Gerinnungshemmung

Rivaroxaban ist ein direktes orales Antikoagulans und hemmt gezielt den Gerinnungsfaktor Xa. Es wird zur Vorbeugung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen und Lungenembolien eingesetzt. Im Handel ist es unter dem Namen Xarelto und inzwischen auch als Generika.

Gegenüber den älteren Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon bietet der Wirkstoff einen praktischen Vorteil: Es sind keine regelmäßigen Gerinnungskontrollen und keine Dosisanpassungen anhand von Laborwerten erforderlich, und die Zahl der Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln ist gering. Dafür verzeiht die Substanz vergessene Einnahmen schlechter, weil die Wirkung rascher nachlässt.

Wirkmechanismus

Rivaroxaban bindet direkt und reversibel an den aktivierten Gerinnungsfaktor Xa und blockiert dessen katalytische Aktivität. Faktor Xa steht an der Schnittstelle des intrinsischen und des extrinsischen Gerinnungsweges und wandelt Prothrombin in Thrombin um. Wird er gehemmt, entsteht weniger Thrombin und damit weniger Fibrin.

Anders als Heparine benötigt der Wirkstoff kein Antithrombin als Vermittler, er wirkt unmittelbar am Zielenzym. Anders als Vitamin-K-Antagonisten greift er nicht in die Bildung der Gerinnungsfaktoren in der Leber ein, sondern hemmt einen bereits gebildeten Faktor.

Die Wirkung setzt innerhalb von zwei bis vier Stunden ein, die Halbwertszeit liegt bei etwa fünf bis dreizehn Stunden. Daraus folgt der rasche Wirkeintritt ebenso wie das schnelle Nachlassen bei vergessener Einnahme.

Die Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig. Bei den Stärken 10 Milligramm wird der Wirkstoff unabhängig von der Nahrung nahezu vollständig aufgenommen. Bei 15 und 20 Milligramm sinkt die Aufnahme ohne Nahrung deutlich, weshalb diese Stärken zwingend zu einer Mahlzeit eingenommen werden müssen.

Der Abbau erfolgt zu etwa zwei Dritteln in der Leber über CYP3A4 und CYP2J2, ein Drittel wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Zusätzlich ist der Wirkstoff Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Rivaroxaban bei:

• Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht valvulärem Vorhofflimmern
• Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien
• Vorbeugung wiederkehrender Thrombosen und Lungenembolien
• Vorbeugung venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz
• in Kombination mit Acetylsalicylsäure zur Vorbeugung bei koronarer oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit

Der Begriff nicht valvuläres Vorhofflimmern ist präzise zu verstehen. Bei mechanischen Herzklappenprothesen und bei mittelschwerer bis schwerer Mitralklappenstenose ist Rivaroxaban nicht zugelassen. In diesen Situationen bleiben Vitamin-K-Antagonisten die Behandlung der Wahl.

Auch beim Antiphospholipidsyndrom mit dreifach positivem Antikörpernachweis ist der Wirkstoff nicht geeignet, da in Studien mehr thromboembolische Ereignisse auftraten als unter Vitamin-K-Antagonisten.

Dosierung und Einnahme

Übliche Dosierung bei Erwachsenen:

• Vorhofflimmern: 20 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit
• Vorhofflimmern bei einer Kreatinin-Clearance von 15 bis 49 ml/min: 15 mg einmal täglich
• Thrombose oder Lungenembolie: 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, danach 20 mg einmal täglich
• verlängerte Vorbeugung nach abgeschlossener Behandlung: 10 mg oder 20 mg einmal täglich
• nach Hüft- oder Kniegelenkersatz: 10 mg einmal täglich

Die Stärken 15 und 20 Milligramm müssen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Ohne Nahrung sinkt die Aufnahme erheblich, was den Schutz vor Thrombosen gefährdet. Diese Vorgabe wird in der Praxis häufig unterschätzt.

Kann eine Tablette nicht geschluckt werden, darf sie zerkleinert und mit Apfelmus vermischt eingenommen werden, unmittelbar gefolgt von einer Mahlzeit.

Wird eine Dosis vergessen, gilt je nach Schema ein unterschiedliches Vorgehen. Bei einmal täglicher Gabe wird die vergessene Dosis sofort nachgeholt und am Folgetag normal fortgefahren. Es darf keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden.

Routinemäßige Gerinnungskontrollen sind nicht erforderlich. Der INR-Wert eignet sich nicht zur Steuerung der Therapie. In besonderen Situationen wie Blutung, Notfalloperation oder Verdacht auf Überdosierung kann eine kalibrierte Anti-Faktor-Xa-Bestimmung sinnvoll sein.

Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen betreffen Blutungen:

• Nasenbluten und Zahnfleischbluten
• verstärkte Blutungsneigung bei kleinen Verletzungen
• Blutergüsse
• Blut im Urin oder im Stuhl
• verstärkte oder verlängerte Regelblutung

Schwerwiegende Blutungen:

• Magen-Darm-Blutungen
• Hirnblutungen
• Blutungen nach Eingriffen
• Blutarmut durch chronischen Blutverlust

Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten treten Hirnblutungen unter Rivaroxaban seltener auf, Magen-Darm-Blutungen dagegen etwas häufiger.

Weitere Nebenwirkungen:

• Schwindel und Kopfschmerzen
• Übelkeit und Bauchschmerzen
• Anstieg der Leberwerte
• Hautreaktionen und Juckreiz

Bei schwerer Blutung steht mit Andexanet alfa ein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung, das den Wirkstoff bindet und die Gerinnungshemmung aufhebt. Es ist speziellen Notfallsituationen vorbehalten.

Warnzeichen, die sofortige ärztliche Abklärung erfordern, sind schwarzer Stuhl, Bluterbrechen, starke oder nicht stillbare Blutungen, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen, plötzliche Sehstörungen oder neurologische Ausfälle.

Wechselwirkungen

Kontraindiziert oder nicht empfohlen ist die Kombination mit:

• starken Hemmstoffen von CYP3A4 und P-Glykoprotein wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und HIV-Proteasehemmern, da der Spiegel stark ansteigt
• starken Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut, da der Spiegel deutlich abfällt und der Schutz verloren geht

Erhöhtes Blutungsrisiko besteht bei gleichzeitiger Anwendung von:

• anderen Gerinnungshemmern und Thrombozytenaggregationshemmern
• nichtsteroidalen Antirheumatika wie Ibuprofen oder Diclofenac
• Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern

Fluconazol und Clarithromycin erhöhen den Spiegel moderat. Bei Patienten ohne zusätzliche Risikofaktoren gilt die Kombination als vertretbar, erfordert aber Aufmerksamkeit.

Vor geplanten Eingriffen muss der Wirkstoff je nach Blutungsrisiko und Nierenfunktion rechtzeitig pausiert werden. Das Vorgehen legt der behandelnde Arzt fest, eine eigenmächtige Unterbrechung ist gefährlich.

Besondere Hinweise

Rivaroxaban darf nicht angewendet werden bei:

• akuter klinisch relevanter Blutung
• Läsionen mit hohem Blutungsrisiko wie frischen Magengeschwüren
• Lebererkrankungen mit Gerinnungsstörung, einschließlich Leberzirrhose ab Child-Pugh B
• mechanischen Herzklappenprothesen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Antiphospholipidsyndrom mit dreifach positivem Antikörpernachweis

Bei einer Kreatinin-Clearance unter 15 Millilitern pro Minute wird die Anwendung nicht empfohlen. Im Bereich zwischen 15 und 49 Millilitern pro Minute gelten reduzierte Dosierungen je nach Indikation.

Die Nierenfunktion sollte mindestens einmal jährlich kontrolliert werden, bei eingeschränkter Funktion oder bei älteren Patienten häufiger. Eine akute Verschlechterung, etwa durch Flüssigkeitsmangel oder Infekt, kann zu einem gefährlichen Anstieg des Wirkspiegels führen.

Patienten sollten einen Antikoagulanzienausweis mit sich führen. Bei Unfällen, Operationen und zahnärztlichen Eingriffen ist die Einnahme unaufgefordert mitzuteilen.

Bei rückenmarksnahen Eingriffen wie Spinal- oder Periduralanästhesie besteht die Gefahr einer Blutung im Wirbelkanal mit dauerhafter Lähmung. Zeitliche Mindestabstände sind einzuhalten.

Die Einnahme darf nicht eigenmächtig unterbrochen werden. Ein Absetzen ohne Ersatz erhöht das Risiko für Schlaganfall oder Thrombose deutlich.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Xarelto 20 mg Filmtabletten, Bayer AG.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Xarelto
• AWMF S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie
• BfArM: Rote-Hand-Briefe zu direkten oralen Antikoagulanzien