Wirkstoffherstellung
Definition
Die Wirkstoffherstellung umfasst die Produktion der arzneilich wirksamen Bestandteile eines Arzneimittels, im internationalen Sprachgebrauch Active Pharmaceutical Ingredient oder kurz API. Sie unterliegt eigenen Regeln der Guten Herstellungspraxis und ist von der Fertigarzneimittelproduktion getrennt.
Ein Fertigarzneimittel entsteht in mehreren Stufen. Am Anfang steht der Wirkstoff, der anschließend mit Hilfsstoffen zu einer Darreichungsform verarbeitet wird. Beide Stufen finden häufig in verschiedenen Unternehmen und verschiedenen Ländern statt.
Diese Arbeitsteilung ist der Hintergrund vieler Versorgungsprobleme. Bei zahlreichen älteren Wirkstoffen ist die Produktion weltweit auf wenige Standorte konzentriert, überwiegend in Asien. Fällt einer davon aus, wirkt sich das global aus.
Rechtliche Grundlagen
Für Wirkstoffe gilt Teil II des EU-GMP-Leitfadens, der inhaltlich der internationalen Leitlinie ICH Q7 entspricht. Er ist auf die Besonderheiten chemischer und biotechnologischer Wirkstoffproduktion zugeschnitten.
Hersteller, Einführer und Händler von Wirkstoffen müssen ihre Tätigkeit nach § 67 Arzneimittelgesetz bei der zuständigen Landesbehörde anzeigen. Anders als bei Fertigarzneimitteln ist keine Herstellungserlaubnis erforderlich, wohl aber die Registrierung.
Bei der Einfuhr aus Drittstaaten ist nach § 72a eine schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des Herkunftslandes vorzulegen, die sogenannte Written Confirmation. Darin wird bestätigt, dass der Standort nach gleichwertigen GMP-Grundsätzen arbeitet und überwacht wird.
Für einzelne Staaten hat die Europäische Kommission festgestellt, dass ihr Aufsichtssystem gleichwertig ist. Von dort ist die Written Confirmation entbehrlich.
Der Inhaber der Zulassung bleibt verantwortlich für die Qualität des eingesetzten Wirkstoffs und muss seine Lieferanten qualifizieren und auditieren.
Bedeutung in der Praxis
Zu den zentralen Anforderungen an die Wirkstoffherstellung zählen:
- Definition des Punktes, ab dem GMP-Anforderungen gelten, im Prozessablauf
- Kontrolle der Ausgangsstoffe und ihrer Lieferanten
- Validierung der Herstellungs- und Reinigungsverfahren
- Kontrolle von Verunreinigungen, einschließlich Lösungsmittelresten und Nitrosaminen
- Rückverfolgbarkeit über Chargendokumentation
- Stabilitätsprüfungen und Festlegung eines Nachprüfdatums
Die Kontrolle von Verunreinigungen hat in den vergangenen Jahren besonderes Gewicht bekommen. Nitrosaminfunde bei mehreren Wirkstoffgruppen führten zu umfangreichen Rückrufen und zu der Verpflichtung, alle Zulassungen auf entsprechende Risiken zu überprüfen.
Für Lohnhersteller ist die Wirkstoffbeschaffung ein eigenes Geschäftsrisiko. Fällt ein Wirkstofflieferant aus, lässt sich ein zweiter nicht kurzfristig einsetzen, weil ein Lieferantenwechsel eine Änderung der Zulassung erfordert.
Genau daraus entsteht ein struktureller Engpassmechanismus: Selbst wenn der Wirkstoff anderswo verfügbar wäre, verhindert das Zulassungsrecht eine schnelle Umstellung. Die Behörden können in Mangellagen Ausnahmen zulassen, das braucht aber Zeit.
Auch die Vorstufen sind ein Risiko. Selbst wenn ein Wirkstoff in Europa hergestellt wird, stammen die chemischen Zwischenprodukte häufig aus denselben wenigen asiatischen Quellen. Eine Verlagerung der letzten Produktionsstufe allein löst die Abhängigkeit deshalb nicht auf.
Ein zweiter Standort für denselben Wirkstoff ist die wirksamste Vorsorge, wird bei niedrigpreisigen Generika aber selten vorgehalten, weil sich der Aufwand wirtschaftlich nicht darstellen lässt.
Abgrenzung und verwandte Begriffe
Der Hilfsstoff ist ein Bestandteil ohne arzneiliche Wirkung, etwa Füllmittel, Farbstoff oder Konservierungsmittel. Für Hilfsstoffe gelten abgestufte, risikobasierte Anforderungen.
Das Fertigarzneimittel ist das abgabefertige Produkt. Seine Herstellung unterliegt Teil I des GMP-Leitfadens und der Erlaubnispflicht nach § 13.
Der Lohnhersteller kann Wirkstoffe, Fertigarzneimittel oder beides produzieren. Der Begriff beschreibt das Auftragsverhältnis, nicht die Produktionsstufe.
Verwandte Begriffe: GMP, Lohnhersteller, Lieferengpass.
Häufige Fragen (FAQ)
Was bedeutet API? Active Pharmaceutical Ingredient, also der arzneilich wirksame Bestandteil eines Arzneimittels. Er wird in einer eigenen Produktionsstufe hergestellt und anschließend mit Hilfsstoffen zum Fertigarzneimittel verarbeitet.
Brauchen Wirkstoffhersteller eine Herstellungserlaubnis? Nein, aber eine Registrierung. Hersteller, Einführer und Händler von Wirkstoffen müssen ihre Tätigkeit nach § 67 Arzneimittelgesetz bei der Landesbehörde anzeigen.
Was ist eine Written Confirmation? Eine schriftliche Bestätigung der Behörde des Herkunftslandes, dass ein Wirkstoffstandort nach gleichwertigen GMP-Grundsätzen arbeitet und überwacht wird. Sie ist bei der Einfuhr aus Drittstaaten nach § 72a erforderlich, sofern das Land nicht als gleichwertig anerkannt ist.
Warum führt die Wirkstoffproduktion zu Lieferengpässen? Weil sie bei vielen älteren Wirkstoffen weltweit auf wenige Standorte konzentriert ist. Fällt einer aus, lässt sich nicht kurzfristig auf einen anderen ausweichen, da ein Lieferantenwechsel eine Änderung der Zulassung erfordert.
Was hat es mit Nitrosaminen auf sich? Es handelt sich um Verunreinigungen, die bei bestimmten Herstellungsverfahren entstehen können und als wahrscheinlich krebserregend gelten. Funde bei mehreren Wirkstoffgruppen führten zu Rückrufen und zur Pflicht, alle Zulassungen auf dieses Risiko zu überprüfen.